WISP1在糖尿病中的作用

陈时锦 郭晓萍

1桂林力源粮油食品集团有限公司研究院 541100; 2广西医科大学实验动物中心，南宁530021

胰岛素抵抗是糖尿病发病机制的重要环节之一，肥胖是引发胰岛素抵抗的主要因素，近40%的胰岛素抵抗个体发展成2型糖尿病。近十年的研究表明，脂肪细胞因子在胰岛素抵抗和糖尿病的病理生理过程中发挥重要的作用。Wnt1诱导信号通路蛋白1(WISP1)是一种新发现的脂肪因子，参与葡萄糖稳态和胰岛素信号转导并调节正常的代谢途径，有望成为糖尿病生物标志物。本研究就WISP1的结构、表达和生物学功能进行概述，针对糖尿病中WISP1的调控机制进行论述，为寻找新的防治2型糖尿病的作用靶点提供理论依据。

1 WISP1的结构

WISP1也被称为CCN4，是一个与细胞外基质有关的成员，属于分泌性型糖蛋白，是CCN家族的基质相关蛋白和Wnt信号通路的靶基因[1]。Hashimoto等[2]在研究小鼠黑色素瘤细胞转移能力相关基因时首次发现一种能够受Wnt诱导的基因，即WISP1。人类编码WISP1蛋白基因定位于染色体8q24.1-8q24.3，由367个氨基酸组成，包含5个外显子。外显子1编码信号肽，其余编码4个不同的功能结构域，分别为：(1)由N末端组成，包括12个半胱氨酸残基，是一个胰岛素样生长因子的结合区域，为胰岛素样生长因子结合蛋白模块。(2)包含一个C型重复区的vw因子(VWC分子)，这个区域的功能与蛋白复合物的形成与单聚作用有关。(3)包含一个Ⅰ型重复区的血小板反应蛋白，参与可溶性基质大分子的结合，对细胞附着很重要。(4)由C末端组成，包括余下的10个半胱氨酸结构域，参与受体结合，是一个二聚作用的功能区域[3]。

2 WISP1的表达

WISP1在不同组织中的表达存在差异，在成人的心脏、胰腺、肺、肾、小肠、卵巢、脾脏组织中表达，在脑、肝脏、骨骼肌、结肠、前列腺、睾丸、胸腺及外周血白细胞中不表达或者少量表达[4]。WISP1基因的表达受启动子和转录因子的调控。WISP1基因启动子区存在若干转录因子结合位点，包括cAMP效应元件结合蛋白(CERB)的结合位点和5个T细胞因子/淋巴细胞增强因子(TCF/LEF)的结合位点，转录因子通过特异性结合WISP1基因启动子调控该基因的表达[5]。

3 WISP1与糖尿病

WISP1对细胞黏附、增殖、迁移、有丝分裂等过程有调节作用，在炎性反应、创伤修复、血管生成和肿瘤发生过程中发挥重要作用[6]。最近的研究表明，WISP1是一种与代谢相关的新型脂肪细胞因子，与脂肪生成和炎性反应诱导的胰岛素抵抗有关。

3.1 对炎性反应的影响 炎性反应是2型糖尿病发生的主要病理过程。循环WISP1水平随着炎性反应标志物的增加而增加，是全身和组织炎性反应的一个重要标志。多项研究表明，WISP1蛋白与肥胖性炎性反应及胰岛素抵抗相关，Wnt信号通路和WISP1通路的激活与低度炎性反应有关。Murahovschi等[7]发现，人脂肪细胞分化与WISP1的表达和分泌增加有关，WISP1可以刺激巨噬细胞产生炎性反应，循环WISP1和皮下脂肪组织WISP1的表达受人和小鼠体重变化的调节，内脏和皮下脂肪组织中WISP1的表达与胰岛素抵抗和炎性标志物相关，这些结果表明，WISP1可能在肥胖与炎性反应和胰岛素抵抗联系过程中发挥作用，并可能成为肥胖的新治疗靶点。Barchetta等[8]发现，在肥胖人群中循环血浆WISP1水平显著升高，并与内脏脂肪组织面积、白细胞介素-8(IL-8)和低脂联素水平相关，IL-8高表达是WISP1升高的主要因素，表明WISP1可以作为组织脂肪炎性反应的标志物。Wang等[9]研究发现，肥胖儿童和青少年患者血清WISP1水平显著高于体重正常健康对照组。WISP1水平与体重指数呈显著正相关，在肥胖患者中，循环WISP1水平与IL-18、脂联素、瘦素显著相关，其中IL-18水平升高是增加WISP1水平的主要决定因素，WISP1高表达与导致胰岛素抵抗的脂肪细胞炎性反应增加有关。Jung等[10]研究表明，与对照组相比，高脂饮食喂养的WISP1基因敲除小鼠炎性反应显著减少，c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化、肝脂肪变性和胰岛素抵抗缓解，而在小鼠肝细胞和C2C12细胞培养液中添加WISP1可显著诱导炎性反应和JNK磷酸化，WISP1的诱导作用在核因子-κB、JNK和Toll样受体4(TLR4)基因均敲除的肝细胞和C2C12细胞中明显减弱。

3.2 对胰岛素信号的影响 WISP1表达增加可损害胰岛素信号。Sahin等[11]探讨妊娠糖尿病(GDM)孕妇和非GDM健康孕妇WISP1水平及其与代谢参数的关系，发现GDM组WISP1表达水平显著高于对照组，且WISP1与体重指数、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数、空腹血糖、甘油三酯和betatrophin水平呈正相关，表明WISP1与GDM代谢参数相关，WISP1可能参与GDM的病理生理过程。Hörbelt等[12]对人骨骼肌细胞和肝细胞的研究表明，重组WISP1通过抑制胰岛素受体、蛋白激酶B及其底物糖原合成酶激酶3β、FoxO1和P70s6激酶的磷酸化，抑制胰岛素刺激的糖原合成和糖异生相关基因的表达。Jung等[10]报道，高脂饮食喂养的WISP1基因敲除小鼠胰岛素抵抗得到改善，WISP1通过抑制TLR4/JNK信号转导显著抑制C2C12细胞中的胰岛素信号。

3.3 对糖原生成的影响 葡萄糖在肌肉和肝脏中作为糖原进行储存，通过胰岛素的调节维持血糖正常水平。Tacke等[13]研究发现，葡萄糖耐量正常、糖耐量受损和2型糖尿病患者之间的WISP1水平无差异。循环WISP1浓度在餐后状态下无明显的调节作用，但与肥胖标志物和血脂水平有关。因此，血清WISP1可以作为肥胖标志物。Hörbelt等[12]研究发现，肥胖男性腹内脂肪WISP1的表达水平是正常体重男性的1.9倍，循环WISP1水平与口服葡萄糖耐量试验的血糖和循环血氧合酶-1呈正相关，与脂联素水平呈负相关，表明WISP1与葡萄糖耐量和葡萄糖稳态有关。Wang等[14]首先发现，WIPS1的活性与糖原合成酶-3β的抑制有关。进一步证明，WIPS1抑制胰岛素刺激的糖原合成和下调糖异生基因，导致组织中的糖原水平降低[12]。

3.4 对甘油三酯积累的影响 WISP1具有促进脂肪生成和甘油三酯的累积作用。Barchetta等[8]研究报道，肥胖患者WISP1水平显著升高，与腹内脂肪、IL-8和较低的脂联素水平相关，而内脏脂肪组织与较高的WISP1水平、IL-8和C反应蛋白水平相关，说明WISP1与肥胖直接相关。WISP1的表达水平随着脂肪细胞的分化而升高[7]。Cernea等[15]研究发现，WISP1的表达在骨形态发生蛋白3刺激间充质干细胞的增殖和脂肪生成过程中升高，进一步证实WISP1通过骨形态发生蛋白3依赖性信号通路，在脂肪生成中具有重要作用。Jung等[10]报道，WISP1的增加促进细胞中脂肪生成相关基因的表达和甘油三酯的积累，从而降低胰岛素敏感性。

综上所述，WISP1在糖尿病患者中的表达上调，在促进炎性反应、损害胰岛素信号、减少糖原合成和增加甘油三酯积累中具有重要的作用，与胰岛素抵抗密切相关。但是，WISP1在糖尿病中的作用机制尚未得到系统研究，还需要大量的工作进行探索。总之，探讨WISP1的作用机制，对预防和治疗糖尿病具有重要的意义。