双醋瑞因治疗2型糖尿病的研究进展

丘如 黄贵心 黄晓君

1广东医科大学研究生学院，湛江 524000; 2广东医科大学附属医院内分泌科，湛江 524000

目前认为2型糖尿病(T2DM)是一种“慢性低度炎性反应状态”的疾病。而双醋瑞因(Diacerein)是在桂皮属植物中发现的具有天然抗炎属性的蒽醌类衍生药物，是白细胞介素(IL)-1受体阻滞剂，具有退热、消炎、镇痛等类似非甾体类药物的作用，同时可以促进软骨合成，是临床上常用的骨关节消炎药物之一。其主要机制是抑制IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性因子的合成[1-2]。双醋瑞因一方面可以通过降低炎性因子水平，诱导促炎介质活性，改善内质网及氧化应激反应，减轻脂肪组织中巨噬细胞等一系列炎性细胞浸润，最终改善肝脏和脂肪组织中胰岛素信号转导[3]。另一方面可能通过诱导肝过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(PPAR-γ)和葡萄糖转运蛋白-2(GLUT-2)的表达，减轻糖、脂毒性，使致炎、致肥胖及胰岛细胞损伤作用减弱，增强脂肪组织胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗(IR)[4]。现就其与T2DM的关系综述如下。

1 动物实验研究

1.1 国外动物实验研究 2008年Malaguti等[5]发现，应用10 mg·kg-1·d-1双醋瑞因治疗的非肥胖糖尿病小鼠糖尿病发病率可降低至40%，而胰岛细胞浸润分析也显示治疗组拥有更高百分比的完整胰岛细胞。Tobar等[3]针对高脂饮食诱导肥胖小鼠的研究显示，双醋瑞因干预组空腹血糖及胰岛素水平显著低于肥胖对照组，且病理提示其具有更少和更小的脂肪细胞。表明双醋瑞因对糖尿病，尤其是肥胖型糖尿病具有潜在的治疗效果。

近期Chueakula等[6]的研究中设置正常饮食组和3组高脂饮食诱导肥胖IR伴肾损害组，随机选取肾损害组中两组分别予以双醋瑞因或二甲双胍干预4周。结果发现，与肥胖对照组大鼠相比，双醋瑞因和二甲双胍组大鼠的血糖、胰岛素及胆固醇水平、葡萄糖负荷后血浆葡萄糖曲线下面积和IR指数均显著降低，损害的肾功能如血清肌酐和微量白蛋白尿明显恢复。肥胖IR大鼠肾脏的组织学损伤与肾脏活性氧簇的产生增加及核因子-κB、IL-6、干扰素-γ和TNF-α受体1的表达相关，而双醋瑞因通过增强Oat3(Organic anion transporter 3)膜表达、调节Nrf2途径减轻氧化应激状态，对氧化应激和炎性反应介导的肾功能不全或障碍有改善作用。

1.2 国内动物研究 黄小利等[4]通过设置正常对照组及3组高脂饲料喂养8周后的糖尿病造模组，3组糖尿病大鼠中随机选取两组分别予以双醋瑞因或吡格列酮治疗，剩余组设为糖尿病对照组，药物干预4周。检测用药前后大鼠肝脏PPAR-γ、GLUT-2以及血糖、血脂、空腹胰岛素、肝功能和IL-1β等的变化情况。结果发现，双醋瑞因组和吡格列酮组的HbA1c、血糖及血脂水平、肝功能指标和IL-1β较糖尿病组降低，但吡格列酮组疗效稍优于其他组。并发现双醋瑞因能增强肝脏PPAR-γ和GLUT-2表达，降低IL-1β、HbA1c及血脂水平，继而改善糖尿病大鼠的IR[4]。黄志磊等[7]研究发现，双醋瑞因联合吡格列酮组联合治疗组疗效明显优于单药治疗，并发现肾周脂肪组织因子chemerin能刺激IL-1β、TNF-α等炎性因子的释放，引发肝脏、脂肪等组织器官发生慢性局部炎性反应，影响对胰岛素的敏感性，抑制机体糖的利用，逐步损害胰岛细胞，加剧IR。而双醋瑞因通过干扰脂肪因子chemerin的表达，降低相关炎性因子水平，调节机体糖、脂等能源物质代谢平衡，改善IR，最终遏制T2DM的发展。表明双醋瑞因对T2DM治疗具有辅助强化效果。

2 临床试验研究

最早Ramos-Zavala等[8]对未服药T2DM患者(初诊病程<6个月，HbA1c为7%～9%)随机分组后给予安慰剂或双醋瑞因干预60 d。结果发现，双醋瑞因组HbA1c、空腹血糖，以及炎性介质IL-1β和TNF-α浓度显著降低，同时运用高血糖-高胰岛素钳夹技术计算胰岛素分泌的第一阶段(0～10 min)、晚期(10～120 min)以及总胰岛素浓度(0～120 min)以评估胰岛素分泌和胰岛素敏感性。发现第一阶段、晚期和总胰岛素分泌均有明显增加。而Tobar等[9]结合自身研究内容，对Ramos-Zavala等的实验进行了相关补充，证实双醋瑞因能降低肝脏、肌肉、脂肪组织及一切与糖、脂代谢相关的活细胞水平的慢性亚临床炎性反应，并能减少肝葡萄糖输出。表明双醋瑞因可能在临床治疗T2DM方面具有潜在用途。

在另一项小样本双盲、安慰剂对照试验中，Villar等[10]选取了二甲双胍单药治疗下血糖控制欠佳(HbA1c≥7%)的T2DM患者，随机给予联合双醋瑞因或安慰剂干预3个月。结果发现，双醋瑞因可显著改善血糖控制，明显降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c的浓度。说明双醋瑞因可作为T2DM治疗的辅助用药。

近年来随着糖尿病防治的深入探讨，糖尿病慢性并发症也逐渐得到了高度重视。Piovesan等[11]选取T2DM慢性肾脏病患者进行随机对照试验，结果发现，双醋瑞因对肾小球滤过率的恢复无影响，与对照组相比对尿白蛋白肌酐比值<300 mg·g-1组尿白蛋白肌酐比值的降低无差异，而对于尿白蛋白肌酐比值≥300 mg·g-1亚组有明显改善作用。同时可以改善代谢控制，降低夜间血压水平。考虑可能是双醋瑞因减轻了肾内炎性反应，减少了IL的产生，从而减轻了肾脏损害。表明双醋瑞因可作为糖尿病慢性肾脏病患者的辅助治疗药物之一，但仍需大量长期治疗的研究加以证实。

Leite等[12]评估双醋瑞因对T2DM和非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪变性和纤维化的影响。结果发现，双醋瑞因能显著减少糖尿病患者的肝纤维化而对肝脏脂肪变性无任何影响，研究未观察到双醋瑞因对体重以及炎性或抗炎细胞因子水平的影响。与新近公布的新型抗炎药物改善肝纤维化而对肝脏脂肪变性无明显作用的结论相一致[13-14]。推测非酒精性脂肪性肝病和肝纤维化是由细胞损伤的级联反应所致，而双醋瑞因通过代谢驱动因子和炎性途径，同时改善血糖控制以及炎性和抗炎细胞因子之间的失衡起作用[12]。表明具有内在抗炎特性的药物可能成为治疗T2DM及非酒精性脂肪性肝病相关疾病谱的潜在候选者。

Tres等[15]研究发现，双醋瑞因的疗效与T2DM病程及药物干预时间有关。通过对长期使用降糖药物治疗(包括胰岛素治疗)的T2DM患者的研究发现，与糖尿病病程在14～30年亚组患者相比，糖尿病病程<14年亚组患者应用双醋瑞因后，HbA1c水平下降更为显著。说明双醋瑞因在病程相对短的T2DM患者中疗效更好。而Zhang等[16]汇总分析现有的双醋瑞因治疗T2DM的随机临床试验，评估其疗效及安全性。结果显示：(1)双醋瑞因能够显著降低空腹血糖和HbA1c水平。(2)双醋瑞因干预时间≤12周的患者HbA1c水平比干预时间>12周者有明显下降。表明双醋瑞因的干预时间可能存在一个最大最优峰值。

3 不良反应

基于双醋瑞因对前列腺素合成无抑制的药理机制，其胃肠道不良反应小，发生率低，安全性能高，绝大部分为轻、中度胃肠道症状，即轻度腹泻(发生率约7%)、腹痛(发生率约3%～5%)、恶心呕吐(<1%)等胃肠道不适表现，少见皮肤过敏、头晕痛或双下肢水肿等[17]。部分罕见报道有高热、药物性肝损害及牙龈出血情况[18]。但在停药及相应对症处理后均可恢复。

综上所述，双醋瑞因属IL-1受体阻滞剂，目前临床推荐剂量为50 mg，每天2次。常见不良反应为短暂的消化功能紊乱，单独用药无低血糖情况发生，与二甲双胍、吡格列酮及其他降糖药物联用时血糖控制情况明显改善。但到目前为止，双醋瑞因治疗的研究还处于起步阶段，国内、外相关研究报道，尤其是临床试验研究样本量不足，干预时间长短不一，同时缺乏多中心、多学科协作参与，尚未能形成循证医学证据，后续有待更多的科学研究证实其疗效和安全性。