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Vaspin对2型糖尿病大血管病变的保护作用

2019-03-17袁和菊刘晶李娜刘晓霞李兴

国际内分泌代谢杂志 2019年4期
关键词:活性氧平滑肌内皮细胞

袁和菊 刘晶 李娜 刘晓霞 李兴

1山西医科大学,太原 030001; 2山西医科大学第二医院内分泌科,太原 030009

近年来,2型糖尿病(T2DM)及其并发症已成为危害健康的重要疾病。T2DM患者大血管并发症的患病风险是非糖尿病患者的2~4倍,严重影响患者的生存质量,已成为致死、致残的主要原因。Vaspin是新近发现的一种脂肪因子,具有改善胰岛素抵抗和抗动脉粥样硬化作用。现就vaspin对T2DM大血管病变的保护作用及机制进行综述,以期为T2DM大血管病变预防及治疗提供新思路。

1 Vaspin概述

Vaspin是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一。2005年日本研究人员首次在OLEFT大鼠(腹型肥胖的T2DM大鼠模型)的白色脂肪组织中分离到vaspin。人vaspin蛋白由414个氨基酸组成,其结构包括3个β折叠、9个α螺旋和一个暴露的可变反应中心环。Vaspin mRNA仅在23%的内脏脂肪组织及15%的皮下脂肪组织中表达,在棕色脂肪组织及棕色脂肪细胞中显著表达。除脂肪组织分泌vaspin外,在肝脏、骨骼肌、皮肤、下丘脑、胰岛、胃和血管间质细胞中也检测到较高水平vaspin mRNA的表达。

健康人血清vaspin平均水平为0.18~1.55 ng·ml-1[1]。7%的日本人和1%的欧洲人vaspin水平高于10 ng·ml-1,甚至高达30 ng·ml-1[2]。人血清vaspin水平升高与体重指数和胰岛素抵抗有关。大量研究发现,T2DM患者血清vaspin水平较高。在一项包含11个研究1 500名参与者的荟萃分析中,T2DM患者血清vaspin水平显著升高[1]。这可能与vaspin抑制激肽释放酶7的活性有关,而后者是一种具有胰岛素裂解活性的丝氨酸蛋白酶,进而增加胰岛素水平,对T2DM发挥代偿作用。健康者血清vaspin浓度呈现出与食物摄入相关的昼夜节律变化。血清vaspin水平在清晨早餐前最高,早餐后2 h下降到最低水平;尽管在午餐和晚餐的浓度变化幅度较早餐小,但血清vaspin水平也呈现出餐前升高、餐后下降趋势。且这种节律与胰岛素水平相反,随着餐后胰岛素水平的升高,血清vaspin水平降低。

Vaspin具有胰岛素增敏效应。二甲双胍或罗格列酮或二者联合治疗可显著降低T2DM患者血清vaspin水平[3]。在新诊断的T2DM患者中,短期持续皮下注射胰岛素可显著降低血清vaspin水平,这与胰岛素敏感性改善和胰岛素抵抗指数改变有关[4]。健康人群应用胰岛素后同样会引起血清vaspin水平显著下降[5]。此外,vaspin还参与多种生物过程调节,如摄食行为、骨代谢和血管稳态[6-7]。

2 Vaspin与T2DM大血管病变

尽管血清vaspin水平与T2DM大血管并发症的关系存在争议,但多数临床研究认为,vaspin可作为T2DM大血管病变的新标志物及保护因子。在T2DM患者中,随着糖尿病病程的延长、大血管并发症的出现及动脉粥样硬化严重程度的加重,机体分泌vaspin的代偿能力逐渐下降[8-11]。在T2DM患者中,血清vaspin水平降低是T2DM患者发生下肢血管病变[8]及急性冠状动脉综合征[9]的独立危险因素。在60岁以上的老年T2DM患者中,合并颈动脉病变者血清vaspin水平较单纯糖尿病患者显著下降[10]。在一项包括256例老年T2DM患者的回顾性研究中,重度组(双侧颈动脉闭塞或狭窄≥50%)血清vaspin水平较轻-中度组(颈动脉内膜中层增厚或斑块形成或-双侧颈动脉狭窄<50%)明显下降[11]。

3 Vaspin对T2DM大血管病变的保护作用及机制

动脉粥样硬化是T2DM大血管病变的病理基础,也是血管壁的慢性炎性反应。粥样斑块形成包括内皮细胞受损,平滑肌细胞迁移、增殖,巨噬细胞源性泡沫细胞形成等过程。Vaspin作用于上述环节,发挥抗动脉粥样硬化作用。

3.1 Vaspin对血管内皮细胞的影响 内皮细胞凋亡和内皮依赖性血管舒张功能受损(内皮功能障碍)是动脉粥样硬化发生的重要早期事件。

3.1.1 Vaspin抑制内皮细胞凋亡 Vaspin促进内皮细胞增殖和抑制其凋亡。蛋白激酶B(Akt)在调节细胞生长、增殖、存活以及代谢等方面起重要作用。Jung等[12]研究发现,vaspin可显著增加Akt磷酸化水平,上调磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信号通路,抑制游离脂肪酸诱导的内皮细胞凋亡。同样,Nakatsuka等[13]实验发现,vaspin可抑制高糖诱导的内皮细胞凋亡,其作为内皮细胞表面葡萄糖调节蛋白78/电压依赖性阴离子通道(GRP78/VDAC)复合物的配体,可增加Akt磷酸化,促进细胞增殖,抑制Ca2+内流及其诱导的凋亡;且vaspin与内皮细胞表面GRP78相互作用可调节内质网应激反应,发挥保护内皮细胞的作用。

甲基乙二醛是葡萄糖的活性代谢物,介导糖尿病血管并发症,包括内皮细胞炎性反应和凋亡。Vaspin通过干扰人脐静脉内皮细胞中NADPH氧化酶活性而抑制活性氧簇生成,进而抑制甲基乙二醛诱导的caspase-3依赖的内皮细胞凋亡[14]。

3.1.2 Vaspin改善内皮功能障碍 一氧化氮在维持血管张力和结构中起着至关重要的作用。Vaspin可抑制内源性内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂(二甲基精氨酸)的产生,进而增加一氧化氮的生物利用度[15]。Vaspin通过上调PI3K/Akt/eNOS途径,上调eNOS蛋白表达,促进eNOS活化,进而改善高糖诱导的内皮祖细胞功能障碍[16]。Kameshima等[17]发现,在大鼠肠系膜上动脉内皮细胞中,vaspin可抑制乙酰胆碱酯酶活性,增加乙酰胆碱诱导的eNOS磷酸化,使一氧化氮产生增加,从而发挥内皮依赖的舒张作用。

3.2 Vaspin对血管平滑肌细胞的影响

3.2.1 Vaspin抑制血管平滑肌细胞迁移 平滑肌细胞迁移是动脉粥样硬化发生、发展的重要环节。血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)是血管平滑肌细胞从中膜迁移到内膜最重要的刺激因子之一。Vaspin可显著抑制PDGF-BB诱导的p38和热休克蛋白27(HSP27)的磷酸化以及活性氧簇的产生,即vaspin通过抑制p38/HSP27信号从而抑制PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞迁移[18]。在最近的一项研究中,vaspin通过下调细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和c-Jun氨基末端激酶(JNK),进而显著抑制血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞迁移[19]。

3.2.2 Vaspin抑制血管平滑肌细胞增殖 在糖尿病患者动脉粥样硬化病变形成和再狭窄中,血管平滑肌细胞在动脉壁的增殖中发挥关键作用。在几种血管活性氧簇来源中,NADPH氧化酶是活性氧簇的主要来源。活性氧簇可激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K/Akt信号通路。而MAPK信号通路可促进细胞增殖。Vaspin可显著抑制高糖环境中平滑肌细胞活性氧簇的生成和NADPH氧化酶活性,进而抑制p38和JNK1/2的磷酸化及MAPK信号通路,从而抑制高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖[20]。同时,vaspin可抑制Akt磷酸化,即抑制PI3K/Akt信号通路介导的血管平滑肌细胞增殖和趋化[20]。作为MAPKs和PI3K/Akt通路的下游靶点,核因子-κB的激活可被vaspin明显抑制[20]。胰岛素受体信号通路也与血管平滑肌细胞功能有关[21]。胰岛素受体底物(IRS)-1是维持平滑肌细胞非增殖状态的重要因素,其过度表达可抑制MAPK的磷酸化和细胞增殖[21]。高糖环境中,活性氧簇诱导IRS-1磷酸化,导致平滑肌细胞的IRS-1蛋白减少,而vaspin可减弱胰岛素受体和IRS的磷酸化,抑制平滑肌细胞增殖[20]。Vaspin通过阻断活性氧簇的生成,以及MAPK、PI3K/Akt、胰岛素受体信号转导和核因子-κB信号通路,减轻高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖和趋化。

此外,vaspin上调PI3K和Akt磷酸化,有助于增加血管平滑肌细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白表达,增加斑块稳定性[19]。且vaspin可抑制血管平滑肌细胞肥大,抑制血管壁重塑[22]。

3.3 Vaspin对巨噬细胞的影响 Vaspin通过抑制巨噬细胞的炎性表型和巨噬细胞源性泡沫细胞的形成,抑制动脉粥样硬化的形成。Vaspin促进巨噬细胞向抗炎表型转化,这与核因子-κB下调和过氧化物酶体增殖物活化受体γ上调有关[19]。ATP结合盒转运子(ABC)A1可促进胆固醇从巨噬细胞逆转运向载脂蛋白A-1,而microRNA-33a通过降低ABCA1水平,抑制胆固醇的逆转运。Vaspin通过抑制核因子-κB/microRNA-33通路,上调ABCA1的水平,促进人THP-1巨噬细胞中胆固醇逆转运,抑制脂质在巨噬细胞内聚集,从而减少泡沫细胞的形成[23]。同期另一项研究发现,vaspin抑制巨噬细胞清道夫受体CD36蛋白和胆固醇酰基转移酶1表达,上调ABCA1、ABCG1和清道夫受体B类1表达,进而抑制巨噬细胞源性泡沫细胞的形成[19]。在载脂蛋白E-/-小鼠中,vaspin显著降低粥样硬化斑块中单核-巨噬细胞浸润和巨噬细胞含量/平滑肌细胞含量的比值(斑块不稳定性的生物标志物),缩小斑块并增加斑块稳定性[19]。

在内质网应激状态下, GRP78从内质网转移到细胞膜表面。Vaspin作用于GRP78/MTJ-1(小鼠肿瘤细胞DNaJ样蛋白1)复合物并激活随后的信号,对内质网应激诱导的代谢功能障碍发挥有益作用[24]。尤其在动脉粥样硬化晚期病变中,持续的内质网应激会导致巨噬细胞坏死。Vaspin可抑制内质网应激诱导的巨噬细胞凋亡,减小粥样斑块,延缓载脂蛋白E-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的进展[25]。

3.4 Vaspin对血管炎性反应的影响 动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎性反应。炎性反应是白细胞和血管内皮细胞以及平滑肌细胞之间的相互作用引起的。Vaspin可抑制黏附分子的表达,改善血管炎性状态。Vaspin通过激活AMP活化蛋白激酶而抑制核因子-κB,从而抑制细胞因子诱导的内皮细胞黏附分子的表达,如细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1、E-选择素和单核细胞趋化蛋白-1[26]。同样,vaspin可抑制活性氧簇的产生及随后核因子-κB和蛋白激酶C-θ信号通路的激活,进而抑制肿瘤坏死因子-α诱导的血管平滑肌细胞黏附分子的表达和减弱平滑肌细胞与单核细胞之间的黏附[27]。

4 小结

近年来,报告了一些关于脂肪组织不同部位、血管、皮肤、骨骼、脑等不同组织vaspin功能的研究进展[28]。无论以自分泌或内分泌方式,已经建立了vaspin作为一种多功能分子在各种组织中具有有益功能的模式。本文主要探讨了vaspin在T2DM大血管动脉粥样硬化斑块形成,即内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、血管炎性反应等环节的有益作用。虽然vaspin在人体内的确切作用在很大程度上是未知的,对其在血管细胞中的作用更是知之甚少,具体的机制也需进一步研究,但现有的研究提示,vaspin对T2DM大血管病变具有代偿作用和潜在的保护作用。因此,vaspin有望为T2DM大血管并发症提供新的治疗靶点。

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