肺部结节的CT影像评价与临床策略进展

赵微 陈良安

解放军总医院呼吸科，北京100853

目前，恶性肿瘤中肺癌的病死率最高，占全部恶性肿瘤死亡人数的23%，超过了紧随其后的乳腺癌、结肠癌和前列腺癌病死率总和[1]。肺癌5年生存率仅为16%左右，虽然治疗方法在不断进步[2-3]，但是总的治愈率仍仅有10%左右[4]。肺癌早期无症状，当出现症状而就诊时，80%的患者已经到了晚期[5]。然而，肺癌早期症状隐匿，缺乏特异的临床表现，其早期最主要的影像表现为肺结节。孤立性肺结节(solitary pulmonary nodule，SPN)是指肺实质内直径≤3 cm的圆形或类圆形的密度增高影，周围被正常肺组织包围[6]。如果能及时发现并准确诊断肺结节性质，可显著改善肺癌预后，大幅降低肺癌的病死率[7]。但是，临床工作中如何能够不漏诊恶性病变，又能避免过度诊断带来的代价，仍是需要仔细权衡的实际问题。本文将学习国内外新近文献，并结合Fleischner学会2107年更新的肺结节处置指南[7]、美国国家癌症网络2017年更新的肺癌筛查指南[8]、英国胸科协会2015年发布的肺结节处置指南[9]和中华医学会呼吸病学分会肺癌学组2015年颁布的《肺部结节诊治中国专家共识》[10]综述SPN的诊疗措施和处置策略。

1 肺结节的筛查

肺结节的检出是其处理策略的重要环节。然而，肺结节极少伴随临床症状，多为偶然发现。多项研究已经证实，低剂量CT可显著提高SPN的检出率，从而提高早期肺癌的诊断率，降低肺癌病死率。由于无大宗的SPN流行病学调查研究，我国尚无规范的肺结节筛查指南。美国国家肺癌筛查试验[11](National Lung Screening Trial，NLST)中应用低剂量CT对高危人群SPN的检出率为23%，在国际早期肺癌行动计划[12]研究中，应用低剂量CT后，SPN在有吸烟史的肺癌高危人中的检出率为13.26%，普通体检人群的SPN检出率为5.31%。在我国肺癌发病率持续攀升的时期，肺结节的筛查对象不应仅仅局限于有吸烟史的人群，更广泛的SPN筛查有利于减少漏诊。NLST研究将SPN的检出阈值设定为最大径≥4 mm，而最后的研究发现，将阈值上调至6 mm或8 mm可显著降低假阳性率，并未显著影响SPN检出的敏感度。美国放射学会肺部CT筛查报告与数据系统(American College of Radiology released Lung CT Screening Reporting and Data System，Lung-RADS)将SPN的检出阈值调整为6 mm[13]。李丹等[14]的一项研究证实，Lung-RADS对肺内结节进行分类明显降低了筛查的假阳性率，减少了肺内低风险结节的筛查，应用Lung-RADS分类对于肺内结节筛查具有良好的性能。

2 肺结节的CT影像评估

目前，肺结节的无创评估主要依赖影像检查。肺部CT由于其检查高效、直接和影像资料的通用性，是肺结节影像检查的主要手段，CT影像可清晰的描述肺结节的形态，可以提供SPN的位置、大小、密度的测量，定性描述结节与周围组织关系。CT提供的结节影像特征与其性质判断有密切相关性。

2.1 SPN的大小 SPN的大小与评估其性质的重要特征。研究报道，结节的直径越大其恶性概率越大，直径3～5 mm的SPN恶性发生率仅为1%，5～10 mm的SPN的恶性发生率升至23%。目前，CT影像中应用直径来评估结节大小的方法广泛使用，其测量简单易行[15]。然而，直径是平面图像中的二维测量，不能完全客观反映SPN的立体形态。荷兰-比利时肺癌筛查研究[16-17]是首个用体积评估SPN大小以决定处置决策的大型研究，研究中体积50～500 mm3或体积倍增时间(volume-doubling time，VDT)在400～600 d的SPN被高风险，建议短期内低剂量CT复查，体积的评估的假阳性率(1.7%)显著低于NLST中最大直径评估的假阳性率(26.6%)。为了降低在肺结节筛查和评估中单纯使用最大直径带来的较高的假阳性率，Lung-RADS建议，应用最大直径评估圆形结节，平均直径用于评估非圆形结节，直径4～6 mm的结节为恶性低风险，6～8 mm为不确定性SPN，需要6个月复查随访，而8～15 mm为恶性高危SPN，需要3个月复查，如果SPN直径增长1.5 mm而非NLST中的直径增长10%，结节将被纳入更高危一级进行处置。多数的SPN并非均质，一维、二维、三维立体的测量都难以详尽描述SPN的大小，而质量(MASS)则考虑到了SPN的密度因素，MASS=M=V×(Amean+1 000)，V为体积，Amean为平均密度。对于SPN的评估能力也得到越来越多的认可[18-20]。一项针对磨玻璃肺结节的研究发现，将肺结节的MASS=254.87 g设定为鉴别诊断微浸润腺癌和浸润性腺癌的cut-off值，其敏感度为84.52%，特异度为88.71%，准确率86.30%，曲线下面积(area under curve，AUC)达93.6%，高于直径和体积[21]。

2.2 SPN的增长 SPN的性质决定其生物学行为，即良性结节不增长或短时间内快速增长，比如急性感染性病灶，而低度恶性结节缓慢增长，高度恶性结节增长较快[22]。VDT则是用来评估SPN增长速度的指标，研究发现VDT是判断SPN良恶性的独立危险因素，大多数恶性结节的VDT在20～400 d之间，而良性结节的VDT小于20 d或大于400 d[23]。当然也有少见的情况需要警惕，比如肺癌性质的SPN，由于滋养血管栓塞会导致其体积明显缩小或肿瘤破裂出血，短期内病灶快速增大，VDT也会小于20 d，还有一些浸润性行为非常惰性的早期肺癌，可以数年无明显增长。恶性SPN并非匀速生长，直径＞10 mm的恶性结节的体积生长曲线先平缓再陡直[24]，建议延长SPN的随访时间，以发现早期惰性的恶性病灶。

2.3 SPN的密度纹理 CT影像中肺结节的密度纹理与其良恶性的性质关系密切，目前主要应用CT值来量化描述对象的密度纹理，其单位为HU。Khan等[25]的研究发现，SPN的密度为钙化密度，提示其恶性风险很低。CT值大于175 HU为钙化密度成分，钙化在结节内部的分布情况亦与SPN性质相关，弥漫性钙化且钙化体积占结节10%以上，提示SPN为感染后遗留的肉芽肿性结节。相反，钙化在结节内呈偏心分布的情况不能除外恶性，原发性腺癌中有10%有此征象[26]。结节内含有脂肪成分大于0.3%提示良性可能，常见于错构瘤和脂肪瘤。

根据结节在CT显影中的密度，可将其分为磨玻璃结节(非实性结节)、部分实性结节、实性结节。I-ELCAP研究证实SPN的密度评估其性质的价值与SPN的大小形态同等重要，实性结节恶性概率7%，混合密度结节恶性概率35%，纯磨玻璃结节恶性概率63%[12]。Li等[27]的研究报道，直径6～20 mm的磨玻璃结节中，65%为恶性病变，Fleischner指南建议直径大于5 mm的纯磨玻璃结节需要每3个月1次CT的紧凑复查，肺部结节诊治中国专家共识则建议直径大于5 mm的纯磨玻璃结节可考虑外科手术处置，而无抗生素使用指征。结节的密度变化也对于结节性质判断有重要价值，在随访过程中，磨玻璃结节出现实性成分或者混合密度结节中实性成分增多，SPN为恶性的风险明显增大，多个指南均建议外科处置。

肺结节中含有空气密度部分的常见原因为尚未被肿瘤细胞占领的含气肺泡腔，这种在早期癌中常见，多为空泡形态，其形成原因是近端受压，远端小支气管或肺泡腔扩张；还有一种常见原因为小灶坏死并从支气管引流，留下无填充物的肺泡腔，这种情况在肺腺癌、肺结核、真菌感染等情况均可见。结节中空泡征多见于肺腺癌[27]。结节中空洞的壁厚与SPN性质有相关性，壁厚小于4 mm时病变多为良性，而大于4 mm时，恶性概率显著增加。研究报道，空洞壁厚5～15 mm的结节中50%为恶性病变，而壁厚大于16 mm且空洞内壁不规则是恶性病变的特征性表现[28]。

2.4 结节形态 结节的外围轮廓形态与其性质是否为恶性有相关性。以往已经证实二维描述中，结节边缘呈分叶形态或短毛刺形态提示结节为恶性。近年，更多的研究关注结节的三维立体形态，一项研究发现，如果直径小于10 mm的SPN，它的三维立体形态为盘形，即3D最大经与最小经的比例＞1.78，其良性概率为100%，球形结节的恶性概率显著较盘形结节[29]。

2.5 其它 既往研究发现，结节位于右上肺叶，其恶性概率高于其他所在肺叶，近年的研究发现，结节所在肺叶与其良恶性的相关性不大，尤其早期(ⅠA期)肺癌的肺叶分布无明显规律[30]。结节数量与结节性质有一定相关性，但其特异度不足，多发微小结节多见于良性或肺外恶性病的转移灶[31]。

3 基于CT影像的肺结节风险预测模型

目前，美国胸科医师学会、英国胸科协会、《肺部结节诊治中国专家共识》均推荐应用多参数模型对结节恶性风险进行评估。对于SPN性质的判断纳入多因素的分析较单因素分析更为全面，许多研究机构在大量放射影像资料及临床信息积累基础上，进行了多元Logistics回归分析，构建了肺结节风险预测模型。梅奥模型是判断结节的经典模型[32]，构建该模型的临床资料来源于胸部X线检出有肺结节(直径4～30 mm)的629例患者，模型参数纳入SPN直径、有无毛刺征、病灶是否位于上叶3个影像征象以及年龄、吸烟史、既往史3个临床因素，该模型AUC为0.832 8，随后的研究发现其对恶性病灶的诊断准确率与医师阅片判断差异无统计学意义。该模型构建病例来源65%为良性病变，恶性病变占35%，故本模型对良性病灶的判断更为准确，而对于非常早期或低度恶性的肺癌诊断率低。VA模型的构建纳入了532例患者，恶性病例经病理确诊，良性病例通过随访2年，病灶稳定而确认，该模型纳入了结节直径、吸烟史、戒烟时间、年龄4个多因素，其AUC为0.79[33]。北大模型是目前评价较高的模型[34]，在数据多因素分析阶段，发现结节边界清楚、含有钙化是SPN为肺癌的保护性因素，故该模型新增了结节影像特点结节是否边界清楚、是否含有钙化纳入计算，该模型做了62例患者的外部验证，其AUC为0.888，高于梅奥和VA模型的0.747和0.707。一些临床研究对经典模型的诊断能力进行了验证[35]，由于建模样本构成不同，模型各有利弊，梅奥模型对于样本的恶性程度有低估情况，而VA模型病例来源中54%为恶性，其对外部验证样本的恶性风险的高估多于梅奥模型，北大模型总体评价较好。

肺结节的诊断与临床处置策略始终是临床与科研工作的重点和难点，肺结节的CT影像评估是目前通用的方法，也是数学模型、计算机辅助诊断、人工智能等模式应用于SPN诊断的基础。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突