组织细胞坏死性淋巴结炎51例病例分析

周倩 崔俊昌

中国人民解放军总医院呼吸内科，北京100853

组织细胞坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)又称为Kikuchi Fujimoto Disease， 于1972年 由 日 本 学 者Kikuchi[1]和Fujimoto[2]报道，之后国内外陆续有该病的报道。HNL是一种良性、自限性疾病，病例分布以亚洲多见，多发生于年轻女性，大多数病例在6个月内得到改善[3]。由于临床症状、实验室检查缺乏特异性，易被误诊为单纯性淋巴结炎、淋巴结结核、呼吸道感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病及药物热等[4]。临床上常大量给予抗生素治疗，因此早期诊断是至关重要的。现对中国人民解放军总医院2008～2017年收治的经淋巴结活检确诊的51例HNL病例的流行病学、临床和实验室资料进行整理分析，总结其临床特点，结合文献探讨HNL的诊断及鉴别诊断，以提高对该病的认识，减少误诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析中国人民解放军总医院2008～2017年间收治的51例HNL病例，所有病例均结合临床症状、体征及实验室检查综合诊断，并经淋巴结活检确诊。其中男23例(45.10%)，女28例(54.90%)，男女比例1∶1.22；年龄(25.98±13.53)岁，年龄范围为4～63岁，30岁以下34例(66.67%)。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 研究方法 对51例患者的性别、年龄、症状、体征、实验室检查、病理学检查及治疗等进行整理分析。

1.3 统计学分析 采用SPSS 11.5软件对数据进行分析。计数资料以例数(百分比)表示。

2 结果

2.1 临床表现 最常见的症状是发热、疲乏和关节疼痛。51例病例中49例(96.08%)表现为发热，多为高热，体温最高达40℃，多伴有畏寒、寒战，且发热多为首发症状，持续时间数天至数月不等。疲乏16例(31.37%)，关节疼痛16例(31.37%)。19例(37.25%)伴有咽痛、咳嗽等呼吸道症状。淋巴结肿大51例(100.00%)，皮疹25例(49.02%)，脾肿大17例(33.33%，其中2例表现为肝脾同时肿大)。皮疹和肝脾肿大在体征上仅次于淋巴结肿大。淋巴结直径＜3 cm的47例(92.16%)伴有触痛。47例(92.16%)出现颈淋巴结肿大，其中39例(76.47%)为双侧多发肿大。51例中8例仅行颈部淋巴结超声检查，其余43例行多部位超声检查的病例中7例为单部位受累，7例为2个部位受累，29例为多部位受累。在多部位受累中22例同时累及颈部、腋窝和腹股沟区淋巴结，19例有锁骨上、颌下、颏下及纵隔淋巴结肿大。肠系膜和皮肤淋巴结受累相对较少。皮疹多为一过性、充血性皮疹，多在发热后出现，可以出现在额面部、躯干及四肢，可伴瘙痒，皮疹可自行消退，部分在使用激素后消退。肝脾多为轻度肿大，无自觉症状。多数患者就诊于风湿科、呼吸科，部分就诊于儿科、口腔科、发热门诊、血液科。

2.2 实验室检查 51例病例中，血红蛋白减少30例(58.82%)，白细胞减少27例(52.94%)，白细胞增高10例(19.61%)，部分病例有血小板减少。乳酸脱氢酶升高37例(72.55%)，转氨酶异常26例(50.98%)。HBsAg(+)3例(5.88%)。42例病例的ESR增高26例(61.90%)。45例病例的C反应蛋白增高30例(66.67%)。41例病例检测了病毒抗体，29例(70.73%)有病毒感染史，其中CMV-IgG(+)18例，EB病 毒IgG抗体(+)17例，风疹病毒IgG抗体(+)11例，肺炎支原体(+)10例，单纯疱疹病毒IgG抗体(+)9例，各型流感病毒检测(+)共7例，弓形体IgG抗体(+)1例，呼吸道合胞病毒Ig M抗体(+)1例。完善抗核抗体检查的39例患者中，抗核抗体(+)8例(20.51%)，抗SSA和/或抗SSB(+)3例(7.69%)。完善免疫功能检查的共36例，血β2-微球蛋白增高19例，IgE增高20例，IgG增高8例，Ig M增高5例，Ig A增高4例，C3降低6例，C4降低6例，总补体效价增高4例。

2.3 骨髓穿刺 22例病例行骨髓穿刺，其中20例造血组织增生活跃，多表现为粒系增生明显，红系部分增生偏低，粒红比例增高。1例表现为骨髓增生减低。1例表现为感染性骨髓象。

2.4 病理表现 受累淋巴结直径多在1～2 cm，很少大于3 cm。51例HNL中，大部分以增生性改变为主，伴片状碎屑样坏死。镜下可见增生的细胞主要是各类组织细胞及淋巴细胞。可见核碎片和嗜酸性凋亡细胞。部分以坏死性改变为主，可见增生的组织细胞有不同程度的凝固性坏死。少见以肉芽肿样变为主。38例有详细的免疫组织化学检查资料，病变中增生的T淋巴细胞多显示CD3(+)，CD123(+)；组织细胞CD68(+)，MPO(+)。

2.5 伴随疾病 HNL合并系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)3例，合并未分化结缔组织病2例，合并成人斯蒂尔病1例，合并溃疡性结肠炎2例，合并桥本甲状腺炎2例，合并嗜血综合征3例，合并粒细胞减少1例，合并感染性疾病14例。

2.6 治疗及预后 基本所有的病例均以发热为首发症状，且在明确诊断前自行服用或接受过抗生素、抗病毒及退热药物治疗，大部分患者症状没有得到改善。51例病例中37例接受了口服或静脉注射激素治疗(甲强龙、甲强龙琥珀酸钠、醋酸泼尼松、地塞米松)，换算成甲泼尼龙等效计量起始计量为12～80 mg/d，缓慢减药，总疗程1周至3个月，多数患者在应用激素后2～4 d体温逐渐恢复正常，淋巴结肿痛消失，血常规、肝功能恢复正常。本组研究中无激素不良反应的记录。本组研究中无使用氯喹、羟氯喹病例。

3 讨论

HNL是一种较为罕见的病因不明的淋巴结炎，临床表现及实验室检查缺乏特异性，容易被医师漏诊和误诊，并延误治疗。本次研究收集的51例病例中，平均住院时间18 d，最长住院时间50 d，部分患者因该病反复住院。48例曾给予抗生素及抗病毒药物治疗，因该病本身有自限性，可被误认为抗感染治疗后好转，导致长期、大量使用抗感染类药品。尤其当淋巴结较小时，常被误认为是炎症引起的反应性增生而延误诊断。究其原因，主要是对该病缺乏认识，故临床工作中遇到以长期发热为主要表现的患者，一旦发现淋巴结肿大，应想到该病，尽早行淋巴结活检以明确诊断。

HNL病因不明。有研究认为病毒和自身免疫性疾病可能与该病有关[5]。本研究对41例患者进行了病毒抗体检测，其中29例既往有病毒感染史，常见病原多为EB病毒、巨细胞病毒，其次还有风疹病毒、单纯疱疹病毒、各型流感病毒、弓形体、呼吸道合胞病毒等。早期研究认为异常增殖的CD8+T细胞可诱导大量细胞凋亡，从而介导HNL的发生、发展[6]。EB病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒感染是常见的诱导细胞凋亡的因素，因此笔者推测既往有此类病毒感染可能是HNL的一个诱因，但目前并没有在HNL患者受累的淋巴结内检测到病毒存在的直接证据[5，7-8]。也有学者认为该病可能是T细胞介导的免疫反应[9-11]。本研究中HNL合并有结缔组织病、溃疡性结肠炎、桥本甲状腺炎、嗜血综合征等自身免疫性疾病。故可以推测HNL可能是在病毒感染等多种外界因素刺激下，体内的免疫平衡状态被打破，大量T细胞介导的免疫反应。研究中部分病例血β2-微球蛋白、IgE、IgG升高也证实了这一猜测。HNL与自身免疫性疾病在发病年龄、性别、组织学特征上具有相似性。故对于疑似HNL患者应进行抗核抗体检查，以排除结缔组织病。

HNL与多种疾病有相似的症状和表现，如SLE、淋巴瘤、淋巴结结核等，使其诊断复杂化，临床中应注意鉴别。结合本研究总结HNL有如下临床特点:(1)多见于青年，发病前可有呼吸道感染史。(2)临床表现主要有发热、疲乏和关节疼痛。多为不规则高热。(3)淋巴结肿大、皮疹、脾肿大为最常见体征。淋巴结直径多＜3 cm，常伴触痛。最常累及颈部淋巴结，亦可累及多部位。皮疹多为一过性[3，12]。(4)外周血白细胞减少，部分有贫血及血小板减少。ESR、C反应蛋白、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶可增高[3，13]。(5)抗感染治疗无效[14]。上述临床特点虽无特异性，但临床工作中遇到不明原因的长期发热，或不明原因的淋巴结肿大，又有以上临床特征时应想到HNL。

HNL目前尚无指南推荐的治疗方法，多数是经验性治疗，缺乏大样本量的临床数据。有症状或伴淋巴结外组织(如中枢神经系统、皮肤和眼睛)受累的患者可以接受糖皮质激素、非甾体类抗炎药和退热药治疗[15]。国内目前没有激素治疗的剂量及疗程的明确推荐，一般给予长疗程缓慢减药治疗。Yoshioka等[16]报道了13例持续发热的HNL患者行短期甲泼尼龙治疗(0.5 g/d，3 d)后，所有患者在24 h内观察到体温快速下降。欧洲的1例HNL合并SLE的26岁女性患者接受泼尼松1 mg·kg-1·d-1的治疗，用药2周后逐渐减量，发热等症状均得以改善[17]。有报道在非甾体类抗炎药治疗失败后或复发病例中使用氯喹、羟氯喹治疗[18]。Rezai等[19]对有全身症状的HNL患者给予4 d的氯喹治疗，并快速见效；对于复发患者，给予口服羟氯喹200 mg，2次/d，共14 d，患者症状在12 h内好转。与糖皮质激素相比，羟氯喹具有安全性更高、不良反应更小的优点。因此，笔者认为羟氯喹可能是治疗HNL的又一个选择。也有报道1例最初激素治疗有效的患者，疾病复发时使用羟氯喹单药治疗，然而当2种药物都停药后，疾病复发并需双药治疗[20]。

虽然普遍认为HNL为病程数周至数月的自限性疾病，但仍有死于该病的个案报道，患者均死于HNL合并的其他疾病，如弥漫性血管内凝血、SLE、严重感染及突发心力衰竭等[21-23]。该病的复发率为15%[13]，且有发展成SLE及其他结缔组织病的可能，应注意随访。回顾性研究中，一些HNL患者在确诊后又诊断为SLE[24-25]，研究发现HNL患者有体质量下降、关节痛和抗核抗体阳性者更易发展为SLE[26]。而这两类疾病的治疗与预后并不相同，因此有学者建议在诊断和随访时进行抗核抗体筛查，特别是对于有皮肤病变的患者，以便早期发现自身免疫性疾病[27-29]。

总之，对于长期不明原因发热伴淋巴结肿大的病例，应及早行淋巴结穿刺活检，并注意与相关疾病的鉴别，以达到早期诊断并缩短治疗周期目的。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突