Graves病131I治疗的预后因素分析

吕进泰 尹雅芙

中国医科大学附属第一医院核医学科，沈阳 110001

甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指由于血液循环中甲状腺激素过多而引起的一类以神经、循环、消化等多系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征[1-4]。其中由于甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）。引起甲亢的病因很多，其中以Graves病最为常见[5]，约占所有甲亢的85%左右[6]。

目前，针对Graves病的治疗主要采用以下3种方式：①抗甲状腺药物（anti-thyroid drug，ATD）治疗；②131I治疗；③手术治疗[7-8]。其中，131I治疗以其具有确切控制甲状腺毒症所需的时间较短、避免手术风险、避免应用ATD所引起的潜在不良反应等多个优点而得到广泛应用[8-10]。但131I治疗存在2%～4%的治疗无效率[8]及甲状腺功能减退症（简称甲减）的发生[9]。在中华医学会核医学分会治疗学组的一份问卷调查中，78%的内分泌科医师及59%的患者对131I治疗后可能发生的甲减存在顾虑[8]，由此可见提高131I治疗的成功率，降低无效率及甲减的发生率是临床患者的需求。因此，研究分析Graves病131I治疗的预后因素是十分有必要的。

1 患者的性别、年龄及病程

Graves病患者中，女性的患病率较高[8]，有研究者认为这可能与雌激素对免疫系统的影响有关[11-12]。同样的，Graves病的预后在不同性别的患者之间可能也存在差异。Allahabadia等[13]研究认为，在131I治疗Graves病患者中，女性治疗1次的成功率较男性更高（74%vs.47%，P＜0.0001），故认为性别是131I治疗的一项重要预后因素。但也有研究者认为性别不同的患者其131I治疗的预后并不存在差异[14]。目前性别是否影响131I治疗Graves病的预后尚无明确定论，还需进行深入研究。

刘长江等[15]研究结果发现，25～40岁的Graves病患者与＞40岁的Graves病患者相比，其131I治疗的治愈率、甲减发生率均更高，未愈率更低；同时Šfiligoj等[16]研究结果发现，在131I治疗Graves病患者中，治愈组的年龄较未愈组小。研究者认为年龄较大的Graves病患者大多病程较长，与年龄较小、病程较短的患者相比，对131I治疗的敏感性较差，因此其预后也较差[15-16]。但也有研究者认为年龄与131I治疗Graves病的预后并不存在关联[17]。年龄对131I治疗的影响尚存在争议，同样需进行进一步地深入研究。

Liu等[14]研究结果发现，病程＞6个月的Graves病患者131I治疗结果较病程＜6个月的Graves病患者差。这可能是因为病程较长者均有药物治疗史，使甲状腺组织的超微结构发生了变化，降低了甲状腺组织对131I的敏感性，此外病程较长者其甲状腺组织增生的时间也较长，甲状腺组织质地较硬，也影响了其对131I治疗的敏感性，从而导致治疗效果较差。

2 131I治疗剂量

目前确定131I治疗剂量的方法有3种，分别是固定剂量法、半固定剂量法和计算剂量法[18]。目前在临床上应用较多的是计算剂量法，其是根据患者的甲状腺质量和甲状腺摄碘率（radioactive iodine uptake，RAIU）来计算治疗剂量，口服131I剂量（MBq）=[计划单位剂量（MBq/g）×甲状腺组织质量（g）]/[最高 RAIU（%）或 24 h RAIU（%）]。

131I通过钠碘转运体的主动转运进入甲状腺滤泡细胞中，并在细胞内进行衰变，放射出有电离辐射能力的β射线，使临近的甲状腺滤泡细胞变性、坏死，导致甲状腺激素的合成、分泌减少，甲状腺组织的体积和质量也缩小，从而达到治疗目的。若治疗剂量不足，会导致治疗效果不佳，使患者持续遭受疾病困扰；若治疗剂量过高，则甲状腺组织所接受的β射线照射过多，会导致过多的甲状腺组织损伤，引起甲减，这是许多患者进行131I治疗的顾虑。此外，过多的甲状腺组织损伤会导致过多的甲状腺激素释放入血，引起甲亢症状加重，有引起甲亢危象的风险。2016年美国甲状腺学会《甲亢和其他病因甲状腺毒症诊治指南》中明确指出，随着131I治疗剂量的增加，甲亢治疗成功率逐渐提高：治疗剂量分别为199.8、303.4、370、555、580.9 MBq的患者，其131I治疗成功率分别为61%、69%、74%、81%、86%[3]，值得一提的是在美国131I治疗的目标为甲减。因此，治疗剂量与Graves病的131I治疗预后具有极大的相关性[19-20]。

3 131I的有效半衰期

有效半衰期是指在放射性衰变及生物代谢的共同作用下，生物体内的放射性核素活度减少一半所需的时间，包括物理半衰期和生物半衰期。131I的物理半衰期为8 d，生物半衰期则因其在人体内甲状腺滤泡细胞中的代谢速度差异而有所不同。目前采用的计算剂量法是基于131I的有效半衰期为5 d进行设计的，若患者的131I有效半衰期差异较大，则需进行剂量调整。有研究者发现当有效半衰期较短时，131I在甲状腺组织中的留存时间较短，甲状腺所接受的照射剂量偏小，导致131I治疗效果不理想；而当有效半衰期较长时，患者甲状腺组织的131I代谢速度接近正常甲状腺组织，对131I的敏感性较低，131I治疗效果亦不理想[21]。该研究团队认为131I的有效半衰期适中时，治疗效果最佳。因此了解131I的有效半衰期有助于我们判断131I的治疗效果，研究结果显示计算131I的有效半衰期用于调整治疗剂量对提高131I的治疗效果是有所帮助的[22]。

但是，131I的有效半衰期在临床中很难准确测得，因为其需要连续测量并正好切中所需的时间点，测量时间长，一般需连续测量48 h和72 h，甚至是96 h的RAIU，此过程较繁琐，影响因素也较多。因此，临床上测量患者的131I有效半衰期会受到一定的限制。

4 患者131I治疗前的甲状腺激素水平

有研究结果表明，131I治疗后成功组的患者其治疗前甲状腺激素水平较失败组的患者更低，研究者认为甲状腺激素水平与131I治疗的预后存在负相关性[23-25]。这是因为131I与稳定的I具有相同的生化性质，其被钠碘转运体转运入甲状腺滤泡细胞后，可参与甲状腺激素的合成、储存和释放过程，治疗前的血清游离甲状腺素水平反映了患者的甲状腺功能亢进水平和Graves病的病情严重程度，受甲亢严重程度的影响，131I在甲状腺滤泡细胞内的代谢速度发生了变化，影响131I的有效半衰期，从而影响了131I的治疗效果。有研究者发现甲状腺激素水平与131I的有效半衰期存在密切的负相关作用[26]。但同时也有研究者发现，游离甲状腺素水平对131I治疗的预后并不存在影响[27]。这可能是受131I治疗前ATD的停药时间等因素的影响。

此外，131I治疗前患者的甲状腺相关抗体水平也对其治疗效果存在影响。研究者认为131I治疗前甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体阳性的患者其发生甲减的概率较高[28]，这可能是因为131I治疗后部分甲状腺滤泡细胞发生变性、坏死，释放出细胞中的甲状腺球蛋白、甲状腺微粒体等抗原物质，引起相应的免疫反应，对其他甲状腺滤泡细胞造成损害，从而导致较多的甲状腺滤泡细胞被破坏造成甲减。另外，甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体阳性的患者可能同时患有桥本氏甲状腺病，该病的自然转归即为甲减，因此出现甲减的概率较高。

5 甲状腺的核素检查相关指标

甲状腺核素检查包括锝扫描和碘代谢实验，使用的核素分别是99Tcm和131I。

甲状腺锝扫描是基于锝与碘属于同族元素，甲状腺可摄取并浓聚高锝酸盐的原理来进行显像的。锝扫描可用于甲状腺体积和质量的计算，以及131I治疗剂量的计算。锝扫描还可行定量分析，可以计算甲状腺摄锝率（percentage of99Tcmpertechnetate thyroid uptake，PPTU）。有研究者发现PPTU＞20.9%的患者131I治疗结果更差[20]。这可能是因为PPTU与游离甲状腺素、TSH均存在一定的正相关性[29]，PPTU较高的患者其甲亢程度较高，故导致治疗结果较差。

甲状腺碘代谢实验一般用于记录Graves病患者各个时间点的RAIU，从而反映甲状腺滤泡细胞的摄碘能力，RAIU较多地应用于计算131I治疗剂量和131I的有效半衰期。24 h RAIU对131I治疗效果的影响也有相关的研究报道：一些研究者认为24 h RAIU较高的患者其131I治疗的效果较佳[30-31]，分析原因认为24 h RAIU较高的患者其体内的碘池较高，摄取131I的能力较强，故其治疗效果更佳，因此临床上行131I治疗前常规要求患者停服ATD[9]；但也有研究者认为24 h RAIU较高的患者其治疗效果较差[32]，分析原因认为这可能与24 h RAIU较高者其131I的有效半衰期较短等因素有关。目前临床治疗中大多支持前一种观点。

另外，甲状腺的早期RAIU与24 h RAIU的比值被称为131I转换率。有研究结果表明，131I转换率与131I治疗效果存在极大的相关性，131I转换率越高，治疗效果越差[33-35]。这可能与131I转换率反映了131I在甲状腺滤泡细胞中的周转快慢有关，131I转换率越高，其周转速度越快，131I在甲状腺滤泡细胞中滞留的时间越短；而131I转换率越低，131I在甲状腺滤泡细胞中滞留的时间越长。有多项研究结果证实了131I转换率与131I的有效半衰期存在极大的相关性，并可视为有效半衰期的一个有效替代参数[35-36]。

6 甲状腺组织的体积和质量

甲状腺组织质量是影响131I治疗的一个重要因素。甲状腺组织质量较小的患者其131I治愈率较高，但甲减的发生率也较高；而甲状腺组织质量较高的患者其131I治疗的无效率较高，但甲减发生率较低[20,23,37-38]。这可能是因为甲状腺组织过小或过大都会引起甲状腺组织质量的估算偏差较大，从而导致治疗剂量变化所引起的疗效改变。此外，甲状腺组织体积较大的患者对131I治疗的敏感性较差[39]；甲状腺组织体积较大会引起131I在甲状腺组织内分布不均，不能破坏足够的甲状腺滤泡细胞；甲状腺组织体积较大者，较难准确地计算其质量；甲状腺组织体积较大的患者其组织增生的时间可能较长，其甲状腺组织质地可能较硬，这也影响了甲状腺组织对131I治疗的敏感性。以上因素均可能是导致甲状腺组织体积较大者131I治疗效果较差的原因。

目前，甲状腺组织的质量常采用超声检查或甲状腺锝扫描来进行估算。但由于Graves病患者常有甲状腺肿大，在超声检查中使用常规方法测量甲状腺组织的体积较麻烦，并且可能不准确；而在甲状腺锝扫描中，由于其为二维图像，忽略了甲状腺组织厚度的影响，同样存在偏差。由于甲状腺组织的体积与其峡部的长度存在正相关性[40]，且峡部长度较易测量，所以峡部长度可以在131I治疗前作为观察指标。研究结果发现甲状腺峡部长度与131I治疗的预后存在一定的相关性，峡部长度较大者，其治疗预后较差[34]。因此，甲状腺组织的峡部长度也可作为一个判断131I治疗疗效的参考因素。

7 药物治疗

ATD治疗是Graves病的一线治疗方法，多数患者在行131I治疗前有药物治疗史，ATD是通过抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘离子氧化、酪氨酸磺化以及碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的合成来发挥其治疗作用的[41]。研究者认为服用ATD时间较短的患者其131I治疗预后较服用ATD时间较长的患者好[23,42-43]。这是由于ATD降低了甲状腺内的碘池，影响碘的代谢，使得RAIU降低以及有效半衰期缩短，从而导致疗效较差[44-45]。因此，临床上常规要求患者在行131I治疗前停用ATD（甲巯咪唑至少停用3 d，丙硫氧嘧啶至少停用 2 周）。

对于Graves病患者的治疗，131I治疗具有诸多的优势，也得到了广泛的应用，但如何调整治疗剂量以达到更佳的治疗效果一直是临床上的一个难点。研究结果发现，患者的年龄、性别、病程、血清学指标、131I治疗剂量、甲状腺体积和质量、131I的有效半衰期、PPTU、RAIU、131I转换率、药物治疗等因素均可能对治疗效果有所影响，其中一些指标尚存在争议，此外，是否存在其他影响因素以及这些因素之间的相互影响作用，都需要进行更多的研究证实。在临床上，医师应根据患者的具体情况调整治疗剂量，实现个体化、精准治疗，以达到提高治疗效果、减轻患者痛苦的目的。