甲状腺疾病与肺动脉高压

2019-03-17吴双邓朝胜

国际呼吸杂志 2019年17期

吴双邓朝胜

1三峡大学附属仁和医院呼吸内科,宜昌443000；2福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科,福州350005

甲状腺疾病是指促甲状腺激素水平异常引起的疾病,不论游离甲状腺素或总甲状腺素水平是否异常[1]。它主要包括甲状腺机能亢进症(简称甲亢)、甲状腺机能减退症(简称甲减)和甲状腺炎。有些学者认为,单纯甲状腺抗体阳性而甲状腺功能尚处于正常状态时,也应属于甲状腺疾病[2]。

1 甲状腺疾病对心血管系统的影响

甲状腺疾病与心血管系统生理的不同变化有关[3-5]。血管和心脏结构的改变可能与甲状腺的病理生理改变有关[6-10]。甲状腺功能亢进或低下可有效加强甲状腺激素对心血管系统的作用。正常情况下,甲状腺激素通过对心脏组织的直接作用、与自主神经系统的相互作用、对血管床和内皮功能的作用进而影响心血管系统[3-5]。对心脏组织的直接作用与增加心脏兴奋性和心肌收缩(正性变时和变力作用)有关[3],它通过改变心肌纤维的强度和收缩与松弛速度、阈值和持续时间,缩短不应期和房室传导时间[5]。甲状腺可以通过干扰β-肾上腺素能途径的生物级联反应来改变肾上腺素能神经系统对心血管系统的作用[6],从而调节外周血管功能。

甲状腺激素也可以直接调节循环和外周血管床[7-10]。研究表明,甲状腺的功能状态可能通过主动脉的α1肾上腺素能受体影响血管的紧张度[8,10]。此外,甲状腺功能的改变可以直接诱导血管壁形态的改变,如颈动脉内膜中层肥厚[11]。所有这些都说明心血管系统的功能障碍和心脏结构失衡与甲状腺功能障碍有关[7,12-14]。

肺血管床被认为可能是甲状腺疾病相关的心脏和血管改变的最终目标。有文献报道甲状腺激素对肺血管系统的影响可能会诱发高血压疾病[13]。肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)定义为海平面、静息状态下,右心导管检查平均肺动脉压≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)[15]。

2 甲状腺疾病相关PH的流行病学

观察性研究估计甲减患者中10%～24%患有特发性PH[16-17]。Li等[18]研究了356例PH患者(大部分PH分级为Ⅲ～Ⅳ级),其中24%有甲状腺功能障碍(24%的患者中94%患有甲亢),17%的患者甲状腺过氧化物酶抗体阳性。在甲状腺炎患者中,自身免疫引起的潜在的全身血管炎症可促进血管重塑,而且能够增加肺血管阻力,诱导管腔闭塞,最终引起血管的损伤、PH等[16]。特发性PH和自身免疫性疾病关系密切,患有PH和甲状腺疾病的患者中近50%有胶原血管疾病(CREST综合征、类风湿性关节炎、硬皮病等),提示这些患者可能对自身免疫的敏感性增强[19]。甲减患者的体脂指数比健康对照组更高。肥胖和体质量增加能够增强全身血管炎症[20-21]。这样的炎症状态可以促进肺血管床的血管增生,促进PH的进展[22]。一项针对75例甲亢患者的研究发现,47%的患者患有PH[23]。Marvisi等[24]研究发现,Graves病和结节性甲状腺肿患者中35%患有轻度PH,而且肺动脉收缩压水平也与促甲状腺激素直接相关。一些研究显示甲亢患者的PH患病率为40%～94%[25]。通过对Graves病的治疗可以使肺动脉压力降至正常[14,25-27]。

3 甲状腺疾病相关PH的发病机制

甲状腺激素对血管壁的作用是由基因组和非基因组途径介导的[28-30]。甲状腺激素对血管的影响是通过血管壁平滑肌细胞与自身受体的相互作用引起,它们的配体和受体磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B结合激活信号通路,导致内皮细胞和肌肉细胞中三氧化氮合酶的表达增加,促进一氧化氮的释放,引起相应的血管松弛[29]。甲亢可以引起血管的舒张功能减弱,从而导致血管紧张度降低,这种情况可能会通过诱导肺血管内皮功能障碍促进PH的发生[28-29]。这种损害也可以引起氧化低密度脂蛋白表达增加,氧化低密度脂蛋白通过血管平滑肌细胞的3，5，3-三碘甲状腺原氨酸干扰一氧化氮生成[31]。有研究表明甲减增加低密度脂蛋白的氧化[32-33]。因此,当氧化低密度脂蛋白和甲减同时存在时,可能加剧全身血管收缩和肺血管阻力。

过量的甲状腺激素直接导致心脏的变力和延时作用；此外,总血容量增加和全身血管阻力减少导致舒张压降低和后负荷减少,导致心输出量的增加[34-35]。

甲状腺疾病引起PH的发病机制仍然是未知的,有下面一些假说。Sugiura等[36]认为,Graves病患者体内的免疫反应可以诱导肺内皮细胞损伤,而且发现肺动脉收缩压和甲状腺激素受体抗体之间存在直线相关性(r=0.74,P＜0.001)。Graves病中的甲状腺激素受体抗体能够刺激甲状腺细胞受体产生并分泌甲状腺激素,这一假设基于甲状腺激素受体抗体介导免疫反应间接引起的内皮损伤,导致内皮功能障碍,引起PH发展。Nicolls等[19]提出了自身免疫诱导PH的全面假说。血管内皮的改变与甲状腺疾病有关的炎症状态和调节性T细胞活性的下调有关。这些细胞元件能够增强促炎细胞因子的释放和B细胞的活化,进一步导致损伤内皮细胞的自身抗体的产生。相应的内皮组织修复可以产生抵抗凋亡的内皮细胞,这种内皮细胞是促进PH发生的主要参与者[19]。然而,不是所有自身免疫性甲状腺疾病的患者都会发展为PH。因此,其他机制也可能导致PH。在甲亢过程中,肺血管的内皮似乎直接参与PH的产生。甲状腺毒症中心输出量增加,这种血流动力学压力协同甲亢状态可以形成一种血管剪切力,导致内皮损伤,成为日后形成PH的基础[37-38]。肺循环血流量增加越多,肺血管壁的剪切力、机械和几何动力学特征的变化越多,进展为典型形态和功能改变的内皮层越快[39]。血管剪切力有效地刺激肺血管平滑肌细胞的机械受体,通过激活机械敏感通道上调细胞内钙的浓度。Song等[40]提出了与melastatin相关的瞬时受体电位7(允许二价阳离子如Ca2+和Mg2+通过)和与香草素相关的TRP-4通道(介导流感引起的血管舒张)是来自血管剪切力的信号感应及转导中的主要参与者。在特发性PH病例中,机械敏感受体的浓度增加,随后细胞质内Ca2+的浓度增加引起肺血管床的血管收缩,从而增加这些区域的血压。Dereddy等[41]发现,血流量诱导的剪切力或炎症增加,可导致PH儿童患者中内皮细胞壁蛋白1的丧失,内皮细胞壁蛋白1能够调节Ca2+进入细胞内,从而调节内皮型一氧化氮合酶的活化并抑制细胞增殖。因此,这些病变可以破坏内皮功能并诱导肺平滑肌细胞增殖,触发PH。

也有学者认为甲状腺激素对肺血管内皮细胞和平滑肌细胞具有直接作用[42-44]。Al Husseini等[43]发现甲状腺激素能够促进PH中内皮细胞的增殖,并且能够修复肺血管内皮细胞凋亡时的肺血管损伤。此外,他们还发现甲亢可能加速PH的进程。

综上所述,甲状腺疾病与PH关系密切。然而,其确切机制还不是很明确。

4 甲状腺疾病相关PH的治疗

甲状腺疾病引起PH的治疗文献报道较少,大部分都是临床个案报道,前瞻性研究很少。Marvisi等[45]研究了34例明确诊断为甲亢的患者,其中17例患者服用甲巯咪唑治疗,其他人未予治疗；17名健康非甲状腺疾病受试者作为对照组。研究发现与治疗组和健康受试者相比,未治疗的患者PH发病率显著升高(通过超声心动图检查评估)。Marvisi等[24]后期的一项研究发现甲巯咪唑治疗甲亢和进行部分甲状腺切除在降低肺动脉压方面具有相同疗效,尽管甲巯咪唑治疗的起效时间会早一些。Vallabhajosula等[46]特别强调了甲亢合并PH的患者中甲亢治疗的必要性,并认为治疗甲亢不仅可以有效降低肺动脉压,同时可以减少PH治疗的不良反应和成本。

其他病例对照研究强调甲状腺功能亢进治疗不仅能减少PH的发生和/或延缓PH的进展,有时甚至可以使患者由病理状态恢复到健康状态[23,47]。

自身免疫是甲状腺疾病和甲状腺疾病相关PH起病的重要决定因素。因此,有人认为抗自身免疫治疗可以逆转PH。Ocak等[48]报道了1例年轻女性同时患有肺结节病Ⅱ期(通过肺活检诊断)、PH(通过超声心动图诊断并通过右心导管检查确诊)和桥本中毒(即甲减和甲亢引起的甲状腺细胞因强抗体破坏和细胞介导反应而发生的自身免疫病)的罕见病例,在用皮质类固醇治疗后,患者的肺动脉压显著降低。

然而,目前尚无临床试验研究甲状腺疾病中PH的确切发病率,以及甲状腺疾病治疗对甲状腺功能和PH的确切影响。