慢性血栓栓塞性疾病的研究进展

刘晔 许小毛

1北京医院 国家老年医学中心 卫生部老年医学重点实验室100730；2北京医院国家老年医学中心 呼吸与危重症医学科100730

肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等。PTE为来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。若急性PTE后肺动脉内血栓未完全溶解,在肺动脉内遗留残余血栓并机化,可进一步发展至慢性血栓栓塞性疾病(chronic thromboembolic disease,CTED)。存在血管病变以及残余肺灌注缺损且表现出活动后不适但无静息肺动脉高压的疾病称之为CTED。如果病情进一步发展表现出肺动脉高压则称之为慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)。目前研究者对CTED越来越重视,在这一疾病时期施加干预,降低PTE复发风险,减少CTEPH发生,降低疾病严重程度,提高患者预后及生活质量的研究越来越多。但关于CTED的具体发病机制仍不清楚,且它是否是CTEPH发展的早期阶段尚存争议。由于CTED发病隐匿,且多在急性PTE后发生,国内外关于CTED的发病率资料还不完善,国内尚且缺乏系统性的研究。本综述旨在综合目前CTED的研究进展,为我国CTED的治疗和CTEPH的预防提供思路。

1 定义

在CT或血管造影诊断出残余肺灌注缺损或血管病变,但无静息肺动脉高压的患者被诊断为CTED。其具体定义为：PTE患者经过至少3个月的有效抗凝治疗后,通过右心导管测定静息状态下平均肺动脉压＜25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),肺通气灌注(V/Q)显像检查提示1个及以上亚段灌注缺损,CT和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)或肺血管造影显示具有肺血管病变的证据。具备以上条件,称之为CTED[1-2]。CTED患者在静息状态下右心室收缩功能正常,心脏结构正常。

另外,Kim等[3]也对CTED提出了一个尝试性的、综合性的定义：有效抗凝治疗至少3个月后,有运动性呼吸困难症状,无静息肺动脉高压,运动时右心导管测定平均肺动脉压/心输出量的斜率＞3 mm Hg·L-1·min-1,V/Q显像检查提示有任何不匹配的灌注缺陷,肺血管造影有典型的CTEPH表现,心肺运动试验排除通气受限和去适应作用,以及经胸超声心动图排除左心室心肌或瓣膜疾病。

2 病理生理特点

从急性到慢性血栓栓塞转变的病理生理学基础是不确定的,溶栓失败、局部炎症反应和局部内皮功能障碍可能是CTED发病的原因。CTED的病理学特征包括血栓和血管重构的病理形态。肺血管重构的组织学特点包括肺动脉远端的肌型肺小动脉扩张、内膜纤维性增生致管腔不规则狭窄、中膜肥厚及丛样病变。血管重构的原因包括：平滑肌细胞和内皮细胞异常增殖；成纤维细胞和平滑肌细胞迁移；平滑肌细胞凋亡抵抗；原位血栓形成[4]。CTED血栓的组织化和内皮化形成叠片血栓,复杂的网状网络中形成与血管平行的单个或多个条带以及完整的血管闭塞[5]。在CTED中,具有血栓的近端血管管腔闭塞更加尖锐,随着时间的推移逐步反复发生血栓栓塞事件。随着肺动脉压力的增加,肺血管阻力随着内膜增厚和管腔狭窄而增加。因此,CTED是由复发性肺血栓栓塞和弹性肺动脉中肺血管阻力逐渐增加引起的,这些阻力从组织纤维蛋白血栓到再通血栓不等[6]。van Kan等[7]研究发现,CTED患者运动受限的潜在病理生理学机制是肺血管反应受阻和通气效率降低。在CTED患者的常规心肺运动试验中观察肺血管对运动的反应有明显的异常。特别是,观察到心输出量斜率的平均肺动脉压陡峭,表明右心室搏出量反应异常和肺血管顺应性降低。循环反应也与死腔通气的增加和运动期间通气效率的降低密切相关[7-8]。

3 危险因素

急性栓子的不完全消退和再通导致CTED。结合CTED的病因以及病理特点,其危险因素包括：(1)急性肺栓塞。复发性肺栓塞、血栓负荷过大、特发性肺栓塞。下肢静脉血栓或下肢静脉曲张、心脑血管疾病、骨折或骨折手术、吸烟、卧床超过3 d、糖尿病及COPD病史。(2)凝血因素。Ⅷ因子、von Willebrand因子、1型纤溶酶原激活物抑制剂升高,纤维蛋白原结构异常,抗磷脂抗体和狼疮抗凝物阳性,非O型血型,脂蛋白(a)升高。(3)其他。脾切除、脑室分流术、感染的静脉导管/装置、慢性炎症性疾病、甲状腺功能减退症、恶性肿瘤[1,9]。

4 临床表现

急性肺栓塞的自然病史是接受抗血栓治疗的患者在3～6个月内栓塞的消退。因此,在抗凝治疗后持续出现症状和体征可能预示着CTED的存在,并且需要对此进行评估[10]。其症状和体征可表现为胸闷、休克、呼吸困难、胸痛、咳嗽、呼吸急促、心动过速和深静脉血栓形成。有症状的CTED患者在运动时会出现呼吸困难或发展为肺动脉高压。有研究表明,CTED患者的运动受限归因于运动引起的肺动脉高压,肺动脉压力-流量关系的斜率增加,或死腔通气,二氧化碳的通气当量增加[7,11]。CTED的临床症状是非特异性的,且发病隐匿,导致诊断延迟,通常在出现进行性劳力性呼吸困难、非典型胸痛和肺源性心脏病之前数年[5]。

5 诊断

心肺运动试验可以用来判断CTED患者的心肺功能。V/Q显像检查、肺血管造影检查、计算机断层扫描肺血管造影(computer tomography pulmonary angiography,CTPA)和MRI可用于诊断CTED。CTPA对诊断CTED不如急性肺栓塞敏感[5]。双能量CT能同时获得CTPA及肺灌注成像图像,可为CTED的诊断提供重要信息。

5.1心肺运动试验 有研究表明,尽管CTED患者静息血流动力学正常,心肺运动试验作为一种非侵入性方法可以帮助识别具有客观功能障碍的CTED患者。其可以帮助区分疾病症状和功能障碍是合并疾病的结果还是血栓溶解不完全的并发症。不完全血栓溶解和血管梗阻的发现有助于实现CTED的早期诊断和治疗[11]。

5.2V/Q显像检查 在CTED中,至少有1个,但更常见的是多个节段或更大的不匹配灌注缺陷出现,V/Q扫描在检测灌注异常时高度敏感(96%～97.4%),因此提示患CTED的可能性[12-13]。V/Q扫描通常是应考虑CTED的第1个指标,并作为该疾病的一项有价值的筛查试验。V/Q检测提示异常时依靠CTPA、MRI或肺血管造影来确诊CTED。

5.3CTPA CTPA成像方式的局限性表现在其结果的解释需要专业知识以及其在段和亚段血管中检测CTED的敏感度较低。虽然在主要血管和叶段中报告CTED的敏感度和特异度分别为97%和97.1%,但远端血管的敏感度仅为85.8%,特异度为94.6%[12]。在CTED患者中CTPA表现有：马赛克灌注、肺动脉中央和右室增大、叶和段水平上的血管大小的变化与慢性血栓形成相关的血管口径的减小、肺外周灌注不良、瘢痕样病变[13]。

5.4MRI MRI具有不受电离辐射影响的优点,能够评估肺动脉和实质病变以及肺动脉血流动力学和右心室疾病。但检测耗时较长且结果解释需较高专业知识[12]。磁共振肺血管造影(magnetic resonance pulmonary angiography,MRPA)可诊断CTED。CTED的成像在CTPA和MRPA中表现相似,但在MRPA中层状血栓检测更加困难。MRPA的敏感度低于CTPA检测亚段的敏感度。MRPA的主要优势在于它不需要使用电离辐射或碘化造影剂[14]。对比增强磁共振血管造影(contrast enhanced magnetic resonance angiography,CE-MRA)诊断近端和远端CTED的总体敏感度和特异度分别为98%和94%。CE-MRA联合未增强的质子磁共振血管造影诊断血管疾病的敏感度从50%提高到88%。与CTPA相比,CE-MRA能确定更多狭窄(分别为29、18例)、狭窄后扩张(分别为23、7例)和闭塞(分别为37、29例)。CE-MRA灌注图像显示诊断CTED的敏感度为92%。CE-MRA对诊断CTED具有高敏感度和特异度。CE-MRA对贴壁中央性和肺叶血栓可视化的敏感度随着未增强的质子磁共振血管造影的加入而显著改善,且可显示血管壁形态[15]。

5.5肺动脉造影 肺动脉造影与右心导管结合时,它可以确认CTED存在时达到的亚段血管的水平,排除其他可能的诊断,确定手术时准确定位或“绘制”病变位置,并评估肺血流动力学和右心功能。诊断性血管造影对于确定需要手术切除或介入治疗的血栓栓塞性疾病至关重要,因此图像优化很关键[12]。

6 治疗

6.1肺动脉内膜血栓剥脱术(pulmonary endarterectomy,PEA)治疗 有多项研究支持,CTED患者可以从PEA中获益。在CTED患者中有成功的PEA的报道,围手术期死亡率为0%～0.9%[7,16]。在一些病例多的大型治疗中心,PEA的适应证已经扩大到包括患有CTED的呼吸困难患者且无静息时肺动脉高压。虽然目前还没有针对这一人群的标准PEA方法,但是许多小型研究表明PEA可恢复运动过程中右心室搏出量和通气效率,改善血流动力学和临床表现,提高生活质量和运动 能 力[7,16-18]。Olgun Yıldızeli等[19]的研究显示,对23例CTED患者进行PEA之后,所有患者均存活,但有6例发生并发症(26%),并发症包括室上性心律失常(2例)、心脏压塞(1例)、可逆性急性肾衰竭(1例)、暂时性声带麻痹(1例)、因再灌注肺损伤导致呼吸衰竭进行机械通气(1例)。术后6个月,93%的患者依旧存活。在PEA之后,平均肺动脉压从(21.0±2.7)mm Hg显著下降到(18.2±5.5)mm Hg(P＜0.001),肺血管阻力也从(2.2±0.7)wood下降到(1.5±0.5)wood(P＜0.001)。6分钟步行距离从(322.6±80.4)m显著增加到(379.9±68.2)m(P＜0.001)。在术后6个月所有幸存者的症状在纽约心脏协会Ⅰ或Ⅱ类功能评级中均有明显改善(P=0.001)。表明选择特定CTED患者进行PEA可显著改善患者症状。目前,只有CTED表现出功能受限时才可以考虑选择PEA治疗,无静息时肺动脉高压的CTED患者在进行PEA之后是否会预防CTEPH的发生尚不明确[20]。McCabe等[21]的研究数据表明,CTED患者易发生原发性舒张期右心室功能障碍,并且认为CTED患者可能会从PEA中获得不确定的益处。

能够进行PEA治疗的CTED患者需进行如下评估：(1)CTED诊断并明确手术可及的慢性血栓栓塞残留的程度；(2)确定肺动脉高压等级,明确心脏损害程度；(3)划定可能限制PEA预期效果的合并症；(4)评估共存的小血管肺血管疾病的程度,其可能影响预期的手术血流动力学效应[13]。

6.2球囊肺血管成形术(balloon pulmonary angioplasty,BPA)治疗 目前,关于BPA治疗CTED的经验还不足,但已经有少数研究表明BPA对于谨慎选择的CTED患者可能是一种新的治疗选择。不能手术的CTED患者可以考虑选择BPA。Wiedenroth等[22]的研究显示,在10例CTED患者中连续进行了35次BPA干预(平均每例患者4次),所有患者在开始之前接受了全面检查,并在最后一次干预后24周接受第2次全面检查,表明BPA干预是安全的,唯一的并发症是1次肺血管损伤和随后的自限性肺出血(发生率占干预次数的2.9%,接受BPA的CTED患者中占10%)。干预后,WHO功能分级、6分钟步行距离、肺血管阻力和肺动脉顺应性得到改善,90%患者氨基末端脑钠肽前体浓度下降。

6.3抗凝治疗 对CTED抗凝治疗的建议主要源自复发性肺栓塞的抗凝治疗建议。目前,抗凝药物对CTED患者的抗凝治疗效果还缺乏可信的随机对照临床试验证据。CTED抗凝治疗无法有效清除已阻塞血管的血栓,但长期抗凝对于避免复发性肺栓塞和原位血栓至关重要。经典口服抗凝药物(香豆素衍生物)和非维生素K依赖性口服抗凝药物均可抑制Ⅹa因子或凝血酶原,目前可作为肺栓塞急性期后的治疗药物。维生素K拮抗剂也可以作为CTED的标准治疗药物[10,23]。

目前,CTED患者需要缓解其症状以及更好地了解其疾病自然史,且CTEPH的治疗指南不应适用于CTED患者。

目前,国内关于CTED的研究较少,国外对于CTED的研究也在逐渐重视,CTED的具体发病机制仍不清楚,临床表现也并不特异,治疗上关于PEA和BPA的疗效虽然积极,但是研究样本量都过少,提供的数据资料不完全,且缺乏长期预后的数据资料。今后,需要更进一步的研究,增加临床研究数据,为探索CTED疾病的自然史、诊断和治疗方法提供有效依据。进一步研究CTED与CTEPH之间的关系,探索针对CTED的早期干预可否预防CTEPH的进展,改善患者临床表现,提高患者生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突