原发性肺恶性血管球瘤1例并文献复习

连华彬，吴芳华，周志忠

福建医科大学附属福州市第一医院胸外科，福州350001

血管球瘤是罕见的软组织间叶源性肿瘤，起源于动静脉吻合支周围血管球体细胞或神经肌动脉血管球，约占软组织肿瘤的1.6%[1]。血管球瘤好发于血管球体丰富的肢体末端真皮及皮下组织，大多数为良性，恶性血管球瘤所占比例不足1%[2]。因无或罕有血管球体，故原发于肺的恶性血管球瘤较罕见，截至2017年10月31日，国内外仅报道了13例肺恶性血管球瘤。本文结合临床发现的1例经病理学活检和免疫组织化学证实的原发性肺恶性血管球瘤患者的病历资料，复习相关文献，探讨原发性肺恶性血管球瘤的临床特征、鉴别诊断及预后等情况。

1 病历资料

患者女，59岁，以“反复咳嗽、咳痰3月余”入院。患者出现无明显诱因的咳嗽、咳痰，痰白稀、量少易咳出，无胸痛、咯血、呼吸困难等症状，既往无吸烟及粉尘接触史。于当地医院“抗感染、化痰”治疗1周后，症状无改善而转入福建医科大学附属福州市第一医院。入院查体：颈部、锁骨上等全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，双下肺闻及少许湿性啰音，其余查体未见明显阳性体征。胸部增强计算机断层扫描（CT）示：双肺见多个类圆形高密度影，右肺结节最长径约为3.2 cm，左肺结节最长径约为1.8 cm，诊断为双肺多发结节，于全麻下行“胸腔镜右下肺楔形切除术”。术中探查示：胸腔内无积液，右下肺后基底段球形囊实性肿块（大小约5.0 cm×4.0 cm）突出，质硬，其上方可触及另一肿块（大小约3.0 cm×2.0 cm），质硬，胸壁未见结节。术中采集病理标本：右下肺肿块及部分肺组织，大小约10 cm×7.0 cm×3.5 cm，切缘含两个相邻的结节，大小分别为3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm和4.0 cm×3.5 cm×2.5 cm，均为灰白质，中界清，考虑间叶源性肿瘤，中间型。免疫组织化学染色结果：平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）（+）、结蛋白（desmin）（+）、钙调理蛋白（calponin）（+）和高分子量钙调蛋白结合蛋白（h-caldesmon）（+），S-100（-）、CD34（-）、HMB45（-）、CD99（-）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CGA）（-）、突触蛋白（synapsin）（-）、CK20（-）、CK（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、白细胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA）（-）、转录终止因 子 1（transcription termination factor 1，TTF1）（-）。术后结合肿块部位、形态及免疫组织化学结果，考虑恶性血管球瘤，肿块位于肺被膜下，标本切缘未见肿瘤组织。术后患者自行口服吉非替尼靶向治疗，术后第8个月复查胸部CT示：双肺多发结节影，大小无明显变化，出院后随访10个月肿瘤无进展。

2 讨论

血管球体是一种高度特质性的神经肌肉血管装置，位于真皮下，可通过控制毛细血管网的血液流动在温度调节中发挥重要作用[3]。血管球瘤通常起源于真皮中的血管球体或四肢末端的皮下组织，如甲床、手掌、前臂及足部[4]。由于缺少甚至缺乏血管球体，血管球瘤很少发生于胃、肠、肾脏、纵隔和呼吸道等[2,5-8]。尽管大多数血管球瘤为良性，但基于核异型性、核坏死、高核分裂象、浸润性的生长方式以及多中心性和特征性囊性变等，少部分血管球瘤具有侵袭性，包括局部复发、浸润及转移，被称为非典型血管球瘤或恶性血管球瘤[9-11]。尽管恶性血管球瘤具有恶性肿瘤的组织学特性，通常不会发生转移，但一旦发生转移往往预后较差。呼吸道血管球瘤最常见于气管和支气管，文献报道的肺血管球瘤大多是良性的，且原发性肺恶性血管球瘤非常罕见，易被误诊为血管瘤或静脉畸形，使肺恶性血管球瘤发病率的评估更加困难[12]。

恶性血管球瘤的恶性特征一直是临床研究的热点。2001年，Folpe等[13]对52例由于核异型性、浸润性生长或高核分裂象而被诊断为非典型血管球瘤及恶性血管球瘤患者的临床特征进行相关研究，发现肿瘤5年累积转移风险与肿瘤的浸润深度、肿瘤大小、非典型性核分裂象密切相关，因此，进一步将血管球瘤分为恶性血管球瘤、共质体性血管球瘤、恶性潜能未定性血管球瘤及血管球瘤病4种类型，其中恶性血管球瘤诊断应符合以下3项标准：①肿瘤位于筋膜下或内脏器官等组织深部且肿瘤直径＞2 cm；②具有不典型性核分裂象；③具有明显核异质性且核分裂象≥5/50 HPF。

原发性肺恶性血管球瘤十分罕见，截至2017年10月31日，国内外仅12篇文献报道了13例肺恶性血管球瘤病例[12-23]，男8例，女5例，发病年龄19～74岁，肿瘤最长径2.4～9.5 cm。其中Folpe等[13]共报道了52例良恶性血管球瘤，其中2例为肺恶性血管球瘤；Gaertner等[15]报道了1例纵隔血管球瘤和4例肺血管球瘤，其中1例为肺恶性血管球瘤。初诊肺恶性血管球瘤时，患者常表现为孤立性病变或有一个以上的肺结节，甚至已发生转移，临床症状无特异性（其中2例患者在体检中发现[14-15]），主要表现为咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道症状，且所有患者在术前均未得到确诊。影像学检查方面，肺恶性血管球瘤主要表现为肺部结节或肿块，偶尔会出现“硬币样病变”[16]，本病例右肺结节也表现为“硬币样病变”。Cunningham等[16]认为良性和恶性肺血管球瘤在影像学上无明显特异性，均可表现为良好的固体肿块，内部可见钙化或空洞；增强CT扫描均表现为不均匀的周边强化，中心强化不明显，肿瘤直径差异不明显，但增强CT可以反映良恶性肿瘤的周围血管分布情况。免疫组织化学染色方面，12例肺恶性血管球瘤患者有明确的免疫组织化学结果，大多数患者可检测到SMA、波形蛋白和Ⅳ型胶原蛋白的表达，但其中3例患者不表达SMA和Ⅳ型胶原蛋白[17-19]，其中2例同时不表达波形蛋白[17,19]，其他免疫组织化学染色结果还包括CD34（+）、h-caldesmon（+）、calponin（+）等，但均不表达S-100。Folpe等[13]研究认为，绝大多数血管球瘤患者表达SMA、Ⅳ型胶原蛋白及波形蛋白，不表达S-100及细胞角蛋白。因此，术前采用影像学检查方法和免疫组织化学染色方法鉴别诊断肺恶性血管球瘤特别困难。

肺恶性血管球瘤主要与类癌、血管外皮细胞瘤、平滑肌瘤（特别是上皮样平滑肌瘤）、副神经节瘤和原始神经外胚层肿瘤、孤立性纤维瘤和转移瘤的诊断进行鉴别[15]。组织学和免疫组织化学染色可对这些肿瘤进行有效鉴别。血管外皮细胞瘤也是一种罕见的肿瘤，表现为支气管内肿块，α-SMA（-）、CD34（+），易与血管球瘤相混淆[24]。血管球瘤患者细胞角蛋白18（cytokeratin 18）、CGA、突触结合蛋白（synaptotagmin）一般表达阴性，类癌患者上述标志物一般表达为阴性，而副神经节瘤由典型的圆形上皮样细胞组成，细胞核较小，神经内分泌标志物及S-100表达为阳性[25]。

手术治疗是目前公认的肺恶性血管球瘤的标准治疗方法。多数患者接受肺叶切除术或肺楔形切除术，此外，部分患者还联合纵隔淋巴结清扫术，术后辅以化学治疗。恶性血管球瘤被认为是低度恶性的局部恶性肉瘤，很少发生转移。远处转移是恶性血管球瘤致死的最主要原因，转移多发生于术后3～4年，转移率为31.2%～38.0%[13]。文献检索结果显示，7例肺恶性血管球瘤患者发生局部复发、肺内转移、淋巴结转移或远处广泛转移[14-15,18-22]；3例患者在随访12、12和23个月后均未发生局部复发或远处转移[12,16-17]；1例患者术后4天因呼吸衰竭而死亡[18]；1例患者出现胃肠道、脾脏和肾上腺广泛转移，因大量咯血和消化道出血在6个月后死亡[22]。本例患者诊断为双肺原发性恶性血管球瘤，术后自行服用吉非替尼靶向治疗，带瘤生存已超过10个月，且复查提示双肺结节并无明显变化，肿瘤无进展，但吉非替尼在肺恶性血管球瘤患者中的作用机制尚需大样本量的临床研究支持。Folpe等[13]报道了8例发生于其他部位的转移性恶性血管球瘤患者，其中6例在3年内死亡。由于血管球瘤具有潜在的转移性和侵袭性，因此，在确诊恶性血管球瘤后，应对患者进行密切随访。

综上所述，原发性肺恶性血管球瘤是一种罕见且具有高度转移性的软组织肿瘤，临床表现缺乏特异性，早期易出现局部复发和转移，主要依据病理学及免疫组织化学染色确诊，治疗以肺叶切除为主，术后辅以化疗。原发性肺恶性血管球瘤预后较差，术后应积极密切随访。