晚期肾透明细胞癌靶向治疗的预测因素及预后模型的研究进展

白红松，寿建忠

1北京市朝阳区桓兴肿瘤医院泌尿外科，北京100023

2国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科，北京100021

肾癌占成年人恶性肿瘤的2%～3%，是最常见的肾脏恶性肿瘤，其中70%～80%为肾透明细胞癌。初诊时，约30%的肾透明细胞癌患者已发生远处转移[1-2]。远处转移是肾透明细胞癌患者出现肿瘤相关性死亡的主要原因。晚期肾透明细胞癌患者对放化疗不敏感，而对免疫治疗的有效率也较低。靶向治疗药物的出现为晚期肾透明细胞癌的治疗提供了新方向，其可明显改善晚期肾透明细胞癌患者的无进展生存期（progress free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。

2015年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索拉非尼用于晚期肾透明细胞癌的靶向治疗，表明晚期肾透明细胞癌进入了靶向治疗时代。目前，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已经推荐了10种靶向治疗药物用于晚期肾透明细胞癌的治疗，包括抗肿瘤血管生成抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼和贝伐珠单抗）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）抑制剂（依维莫司和替西罗莫司）和新型靶向药物（厄洛替尼、卡博替尼和乐伐替尼），对晚期肾透明细胞癌的效果显著，并可通过相关预测因素来评估靶向治疗药物的临床疗效。本文对晚期肾透明细胞癌靶向治疗药物临床疗效的预测因素及预后模型的相关研究进行综述。

1 预测因素

1.1 靶向药物治疗前的预测因素

靶向药物治疗前，采用单一因素预测肾透明细胞癌患者的临床疗效十分困难，但这些单一因素可能与临床疗效相关。卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分或美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状态评分（performance status，PS）[3]不佳的晚期肾透明细胞癌患者，靶向药物的临床疗效较差。

未对原发灶行肾切除术，从确诊至开始治疗的时间＜1年[4]的患者，靶向治疗药物的效果不佳；存在肝转移、骨转移、多发转移病灶和脑转移病灶＞4处的患者，靶向治疗药物的效果不佳[5-8]。此外，存在胰腺转移也可以预测晚期肾透明细胞癌患者的预后，Kalra等[9]回顾性分析228例接受一线靶向药物舒尼替尼及帕唑帕尼治疗的晚期肾透明细胞癌患者的临床资料，发现存在胰腺及其他部位转移患者的中位OS为39个月，肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS）为42个月，长于存在其他部位转移但无胰腺转移患者的中位OS（26个月）和CSS（27个月），表明存在多个转移病灶的晚期肾透明细胞癌患者中，合并胰腺转移的患者可能预后更好，但需要更进一步的前瞻性研究来证实。

Lacovelli等[10]证实肿瘤负荷是晚期肾透明细胞癌预后的独立危险因素，肿瘤直径越大，疾病进展及死亡风险越高，肿瘤直径每增加1 cm，疾病进展风险增加4.5%，死亡风险增加5.0%，肿瘤直径小于中位肿瘤直径（12.8 cm）的晚期肾透明细胞癌患者的平均PFS为5.6个月，而＞12.8 cm的患者平均PFS为4.2月。

组织学类型被认为与肾癌的预后相关，但在靶向药物治疗时代，尚不能准确判断病理类型是否可作为晚期肾透明细胞癌患者预后的预测因素。但有研究显示，伴有肉瘤成分的肾透明细胞癌患者预后不佳，中位生存期较短，靶向治疗有一定的疗效，但多以肾透明细胞癌为主要成分，肉瘤样成分较少[11-12]。低钠血症也可能是晚期肾透明细胞癌患者预后的独立预测因素。Schutz等[13]回顾性分析国际转移性肾癌数据协会18个中心1661例接受舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、依维莫司等一线靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者的临床资料，其中243例患者治疗前存在低钠血症（＜135mmol/L），中位OS和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为7.0个月和54.9%，明显低于不存在低钠血症患者的20.9个月和78.8%。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）＞1.5倍正常值上限、血红蛋白浓度异常（男＜130 g/L，女＜115 g/L）、血清钙浓度＞10 mg/dl等均是目前确定的影响晚期肾透明细胞癌患者预后的独立影响因素。Heng等[14]回顾性分析645例接受靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者的临床资料，结果显示，中性粒细胞计数和血小板计数高于正常值上限也是晚期肾透明细胞癌预后的独立危险因素。研究显示，术前D-二聚体水平，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平＞1.3 mg/dl亦均具有预测价值[15-16]。

1.2 靶向药物治疗中的预测因素

1.2.1 药代动力学Zhao等[17]对靶向药物（舒尼替尼和索拉非尼）治疗晚期肾透明细胞癌患者预后影响因素的研究结果显示，靶向治疗药物首月相对剂量密度（relative dose intensity in first month，1M-RDI）≥50%是晚期肾透明细胞癌患者预后的独立预测因素，其中1M-RDI≥50%患者的OS为（28.2±15.1）个月，长于1M-RDI＜50%患者的（8.9±4.5）个月。Shirotake等[18]研究也证实，接受二线靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者，RDI被证实是OS的独立预测因素，RDI≥0.7患者的中位OS为31.3个月，长于RDI＜0.7患者的12.1个月，且在高危患者中更明显；此外，口服依维莫司二线治疗的RDI≥0.7晚期肾透明细胞癌患者的中位OS为25.9个月，长于RDI＜0.7患者的11.1个月（P＜0.05）。

1.2.2 肿瘤生长速度Ferté等[19]研究结果显示，肿瘤的生长速度也是晚期肾透明细胞癌的独立预后因素，且首次评估时，肿瘤生长速度与靶向药物临床疗效间可能存在某种微妙的定量关系。肿瘤生长速度快的患者PFS和OS较短，首次评价靶向药物的临床疗效时，肿瘤多为稳定状态，但可以将肿瘤生长速度作为评价指标，其速度减慢表明靶向药物有效。尽管肿瘤生长速度已在多项评估靶向药物临床疗效的研究中得到证实，但仍未应用于临床。

1.2.3 肿瘤直径或生物学改变目前，临床主要应用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）来评估靶向治疗药物的临床疗效，但这种实体肿瘤的评价标准对晚期肾透明细胞癌患者可能并不适用，这可能是因为该评价方法无法获得靶向药物治疗后肿瘤细胞的代谢变化情况，从而无法精确评估靶向治疗药物的临床疗效。靶向治疗药物的主要作用是抑制肿瘤新生血管生成，从而对肿瘤起作用，但可能不会明显减小肿瘤体积，而主要表现为肿瘤中央坏死。研究显示，瘤体中央坏死多是靶向药物显效的表现[20-21]。

1.2.4 药物不良反应靶向治疗药物的不良反应是评估其临床疗效的研究热点，这些不良反应的严重程度与患者对靶向药物治疗反应相关，可用于预测患者的PFS和OS[22]。抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的主要不良反应包括腹泻、高血压、疲劳、皮肤黏膜炎、血细胞减少和甲状腺功能减退等。Schmidinger等[23]比较亚临床甲状腺功能减退和甲状腺功能正常晚期肾透明细胞癌患者应用靶向治疗药物的临床疗效，结果显示，甲状腺功能减退与临床疗效呈明显正相关。表明甲状腺功能减退可能作为晚期肾透明细胞癌患者预后良好的预测因素。

研究显示，舒尼替尼主要的不良反应为血压升高和手足综合征，而血压升高是舒尼替尼临床疗效的预测因子，出现血压升高的晚期肾细胞癌患者的中位PFS及OS分别为12.5个月和30.9个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为54.8%，明显优于未出现血压升高的患者[24]。手足综合征也是舒尼替尼临床疗效的预测因子，2011年，Michaelson等[25]在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤分会上，公布了关于手足综合征与舒尼替尼临床疗效相关性的回顾性研究，在该项研究中，770例晚期肾透明细胞癌患者在接受了1个疗程舒尼替尼治疗后，179例出现了手足综合征，591例未出现；手足综合征组患者中位PFS和OS分别为14.3个月和38.2个月，ORR为66.5%，均高于未出现手足综合征患者的8.3个月、18.9个月和31.8%。Donskov等[26]研究显示，中性粒细胞计数和血小板计数减少可能是舒尼替尼治疗晚期肾透明细胞癌临床疗效的预测因素，中性粒细胞计数减少≥2级的晚期肾透明细胞癌患者的OS明显长于中性粒细胞计数减少＜2级的患者。靶向治疗药物的不良反应作为评估晚期肾透明细胞癌患者预后的预测因素，反映的是对某一种特定治疗方法的临床疗效。

1.3 分子学因素

碳酸酐酶Ⅸ（carbonic anhydrase，CAⅨ）、VEGF基因家族、血管内皮细胞生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）基因、血小板衍生生长因子（platele derived growth factor，PDGF）蛋白及林岛（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）基因被用来研究VHL通路[27]。而磷酸酶张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、磷酸化的蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）蛋白、p27蛋白和pS6蛋白等可以作为标志物在肾透明细胞癌与非透明细胞癌中研究MTOR通路[28]。Ho等[29]为提高靶向药物选择准确性，在分子水平进行的研究结果显示，最常检测到的基因为VHL，其后依次为PBRM1、SETD2、结节性硬化症复合基因1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）、混合谱系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）基因、端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、AT丰富结合域1B（AT-rich interaction domain 1B，ARID1B）和赖氨酸去甲基化酶5C（lysine demethylase 5C，KDM5C），接受VEGF抑制剂治疗的晚期肾透明细胞癌患者中，KDM5C、PBRM1和VHL等基因突变患者的反应率更高，而TSC1突变患者对MTOR抑制剂的反应率较高。

Song等[30]回顾性分析口服舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的55例晚期肾透明细胞癌患者的临床资料，发现VHL突变患者与无VHL突变患者靶向治疗药物的反应率分别为45.5%和47.9%，差异无统计学意义，因此，VHL突变状态不能预测酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）类靶向治疗药物的临床疗效；但VEGFR2和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，KT）蛋白表达阳性的患者，中位PFS分别为17.6个月和22.2个月，长于VEGFR2或KT表达阴性患者，但尚需进一步探讨VHL-VEGFR通路情况来对TKI类靶向药物的选择提供参考。

Stewart等[31]对肿瘤组织病理标本中CAⅨ蛋白的表达情况及其对临床疗效的预测价值进行研究，结果显示，CAⅨ蛋白的表达情况是预测靶向药物临床疗效的预测因素之一，CAⅨ低表达患者的预后较差，甚至可能产生耐药性。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）也可能作为潜在的预测因素来预测靶向治疗药物的临床疗效。Tran等[32]研究细胞因子和血管生成因子水平对帕唑帕尼治疗效果的预测价值，发现白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、VEGF、骨桥蛋白、E选择素和肝细胞生长因子与帕唑帕尼治疗后肿瘤体积缩小程度及PFS有关。

2 预后模型

单个的预测因素并不能准确预测晚期肾透明细胞癌患者靶向药物治疗的临床疗效，预后模型的出现是将多个预测因素进行整合、分层，从而能更准确地进行预测。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）模型是免疫治疗时代首先建立的预测模型。对463例接受干扰素-α（interferon-α，IFN-α）作为一线治疗药物的晚期肾细胞癌患者构建的MSKCC危险度分层，称为MSKCC肾癌预后系统[33]。MSKCC模型预后不良因素包括以下5个方面：①KPS评分＜80分；②LDH水平＞1.5倍正常值上限；③血红蛋白浓度异常（女性＜115 g/L，男性＜130 g/L）；④血清钙浓度＞10 mg/dl；⑤确诊至全身治疗的时间＜1年。根据MSKCC预后模型的不良因素将晚期肾透明细胞癌患者分为低危（0项）、中危（1～2项）和高危（≥3项）共3组，低、中、高危组患者接受细胞因子免疫治疗的中位OS分别为30.0、14.0和5.0个月[33]，3组患者经靶向药物治疗后的中位OS分别为22.0、11.9和5.4个月[34]。表明MSKCC模型可较好地对晚期肾透明细胞癌患者进行分层，并预测其生存情况，但该模型是建立在二线靶向药物治疗的基础上，尚需进一步验证其在一线治疗中的预测价值。

2009年，Heng等[14]对645例接受一线TKI靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者建立了相关模型，即国际转移性肾细胞癌数据库联盟模型（International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMRDC）。该研究小组的另一项研究结果显示，MSKCC模型中的KPS评分、血红蛋白水平、血清钙浓度、从确诊至全身治疗的时间、中性粒细胞计数和血小板计数，均可有效预测晚期肾透明细胞癌患者靶向治疗药物的预后情况，根据上述6项因素将13个研究中心的1028例晚期肾透明细胞癌患者分为低危（0～1项）、中危（2～3项）和高危（4～5项）共3组，其中位OS分别为43.2、22.5和7.8个月，分层后对预后的判断效果良好[35]。

2004年，《NCCN肾癌临床实践指南》专家委员会根据加利福尼亚大学洛杉矶分校的肾癌预后多因素评分系统（University of California Los Angeles Integrated Staging System，UISS）讨论并修订了晚期肾透明细胞癌评分系统，并建立了NCCN模型，其中包括LDH水平＞1.5倍正常值上限、血红蛋白浓度异常（女性＜11.5 g/dl，男性＜13 g/dl）、血清钙浓度＞10 mg/dl、确诊至开始治疗的时间＜1年、KPS评分≤80分和转移器官数目≥2个共6项不良因素，并据此将晚期肾透明细胞癌患者分为低中危（0～2项）和高危（≥3项），推荐西罗莫司用于高危晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，而其他靶向药物未根据危险度分层进行推荐[36]。

其他常用的危险度分层模型包括国际肾癌工作组（International Kidney Cancer Working Group，IKCWG）模型、法国模型、克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic Foundation，CCF）模型。其中IKCWG模型的不良因素指标最多，包括ECOG-PS评分、从诊断至开始治疗的时间、转移病灶数目、既往是否行免疫治疗、血红蛋白浓度、血清钙浓度、LDH水平、白细胞计数和碱性磷酸酶浓度等；法国模型的不良因素指标包括ECOG-PS评分、从诊断至转移的时间、转移病灶数目和肝转移；CCF模型的不良因素包括ECOG-PS评分、从诊断至治疗的时间、血清钙浓度、中性粒细胞计数和血小板计数。

Heng等[35]为检验IMRDC模型的准确度，纳入1028例接受一线靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者，并与CCF、IKCWG、NCCN和法国模型进行比较，最终共672例患者完成了对5个模型的测试，其一致性指数分别为0.664、0.662、0.640、0.657和0.668；从治疗开始实际观察到的死亡人数与预测的2年内的死亡人数比较，结果显示，与其他模型相比，应用IMRDC模型预测的死亡人数更接近实际观察到的死亡人数；根据净重新分类的改进情况比较，发现IMRDC模型分配患者的正确率较NCCN、IKCWG和法国模型分别提高10.0%、0.4%和23.0%，低于CCF模型的13.0%，但IMRDC模型在第3年及第4年的正确率均高于其他模型。

Song等[37]对155例靶向药物治疗的晚期肾透明细胞癌患者预后的影响因素进行分析，发现MSKCC模型中的血红蛋白浓度、血清钙浓度、LDH水平和从诊断至治疗的时间，均可影响患者的OS；此外，年龄≤45岁、体重指数（body mass index，BMI）＜19 kg/m2或＞30 kg/m2、转移病灶数目≥3个也是晚期肾透明细胞癌患者预后的独立危险因素；根据MSKCC模型分为低危、中危和高危3组，其中位OS分别为46.6、30.4和16.7个月，而将年龄、BMI纳入MSKCC模型中，采用7项不良因素进行分层后，低危、中危和高危3组患者的中位OS分别为71.1、41.6和15.3个月。表明7项不良因素的MSKCC模型可能更有助于准确预测预后，但需要进一步研究证实。

综上所述，晚期肾透明细胞癌的治疗已经进入了靶向药物治疗时代，靶向治疗药物可延长患者的PFS和OS。单个的预测因素不能准确预测晚期肾透明细胞癌患者的整体预后情况，将单个预测因素进行整合而建立的预测模型，可更准确地预测晚期肾透明细胞癌患者靶向治疗的预后，但部分模型是以细胞因子免疫治疗的数据为基础发展而来，随着对靶向治疗药物的不断深入研究，需要考虑营养指数、BMI、年龄等更多的因素，从而能准确预测晚期肾透明细胞癌患者靶向治疗的预后情况。