心率变异检测在肿瘤患者中的研究进展△

2019-03-15薛鹏李林潞徐芃芃王宁军王芳朱世杰

癌症进展 2019年5期

薛鹏，李林潞，徐芃芃，王宁军，王芳，朱世杰#

1北京中医药大学研究生院，北京100029

2中国中医科学院望京医院肿瘤科，北京100102

2018年全球肿瘤发病人数达1810万人，肿瘤已经成为威胁人类健康的主要疾病[1]。据统计，80%的晚期肿瘤患者存在不同程度的自主神经功能障碍[2-4]。尽管许多肿瘤患者出现自主神经功能障碍的症状，如低血压、胃轻瘫和便秘，但是由于缺乏足够的诊断工具，在该人群中自主神经功能障碍难以量化诊断。由于肿瘤患者植物神经功能紊乱的发生率较高，因此许多肿瘤患者可以从准确的诊断和治疗中受益[5]。

目前的临床试验已证实，心率变异（heart rate variability，HRV）对中重度自主神经功能障碍的诊断具有较高的特异度和阳性预测值，可作为一种诊断肿瘤患者中重度自主神经功能障碍的可靠指标。本文主要对HRV在肿瘤相关领域中的研究进展进行综述。

1 HRV分析方法及指标

HRV是指逐次窦性心搏R-R间期之间的差异。HRV分析作为目前研究自主神经功能的一种无创检测手段，广泛应用于评估自主神经功能和预测心脏疾病风险[6]。目前HRV分析方法主要包括时域分析法、频域分析法、非线性分析法3种。时域分析法是对采集到的逐次窦性心搏R-R间期（NN间期）的数值，按时间先后或心搏次数顺序排列，然后进行数据分析，从而获得自主神经对心律的调控情况。临床上一般采用24小时长时程分析方法，常用的数据分析指标主要包括NN间期标准差（the standard deviation of NN intervals，SDNN）、相邻NN间期差值均方根（root mean square of successive differences，RMSSD）、相邻NN间期差值超过50 ms的心搏数（the number of pairs of successive NNs that differ by more than 50 ms，NN50）、三角指数等。频域分析法是将随时间改变的心率波动曲线分解为不同的正弦曲线，从而可以获取HRV频谱，用以计算功率谱密度，主要用途是记录自主神经功能的变化情况，作为时域分析法的补充。临床上一般使用5分钟短时程分析方法，主要指标为总功率（total power，TP）、极低频（very low frequency，VLF）（0.005～0.040 Hz）、低频（low frequency，LF）（0.040～0.150 Hz）和高频（high frequency，HF）（0.150～0.400 Hz）、低频功率的表化、高频功率的表化、低频功率与高频功率的比值等[7]。非线性分析法目前仍处于探索阶段，用于复杂系统分析，如心血管系统中医证候分析[8]、自主神经状态变化[9]等，常用的非线性指标包括复杂度、关联维、近似熵。

目前，国内外的研究多集中于HRV在冠心病、糖尿病的治疗及预后判断中的应用[10-12]。HRV对阻塞性睡眠呼吸[13]、高血压[14]、扩张型心肌病[15]等疾病的病因分析、治疗效果和预后预测具有参考意义。此外，HRV还可以检测心脏移植患者的排斥反应[15]。

2 HRV对肿瘤患者症状的评价作用

植物神经功能紊乱在肿瘤患者中很常见，并可能对生活质量和病死率产生负面影响。肿瘤患者大多伴有低血压、胃轻瘫和便秘等症状，但是由于缺乏足够的诊断工具，自主神经功能障碍难以被诊断和评估。因此肿瘤患者难以从准确的诊断和治疗中受益。Ewing评分是诊断自主神经功能紊乱的标准，但是耗时长，需要患者密切配合，增加了诊断难度。HRV由于操作简便，可应用于自主神经功能异常的诊断。HRV是反映交感神经-副交感神经功能的敏感指标，在炎症、疾病和创伤患者中降低。

恶病质是晚期肿瘤患者的常见综合征，Chau-han等[16]通过HRV功率谱分析肿瘤合并恶病质患者和健康志愿者的自主神经功能，结果显示，肿瘤合并恶病质患者的交感神经和副交感神经功能均低于健康志愿者，该试验为探索性试验，目的是探索肿瘤合并恶病质患者自主神经功能障碍的模式。

德国一项研究比较了乳腺癌患者和健康志愿者的HRV情况，结果显示，在夜间睡眠中，所有乳腺癌患者的HRV参数均表现出低变异性、复杂性和低节奏性趋势，在转移和未转移患者中的差异较为明显[17]。

美国学者研究低副交感神经活性与乳腺癌患者疲劳发生率之间的关系，并研究炎症在其中的介导作用，该试验纳入84例早期乳腺癌患者，年龄＞50岁，应用动态心电图检测HRV，应用疲劳症状量表（fatigue symptom inventory，FSI）检测疲劳程度。结果显示，RMSSD分数较低的患者具有较低的HRV，同时其疲劳程度高于平均水平，反映了副交感神经与肿瘤相关疲劳的关系，表明HRV检测可能在肿瘤治疗后的疲劳评价中具有一定作用[18]。

Nevruz等[19]应用HRV时域指标研究急性白血病患者的心脏自主神经功能紊乱情况。该研究纳入了36例急性白血病患者（14例急性淋巴细胞白血病患者和22例急性髓细胞白血病患者），对照组为性别和年龄匹配的32例健康受试者。为了排除药物对HRV的影响，该研究选择未接受任何抗肿瘤药物治疗的患者作为研究对象，并使用24小时动态心电图监测HRV。结果发现，急性白血病患者的HRV下降，表明急性白血病患者心脏自主神经功能改变可能是副肿瘤性神经病变的标志。

3 HRV在肿瘤分期中的应用

目前HRV分析在肿瘤分期中的相关研究较少。熊萍和连捷[20]分析了36例肿瘤患者中HRV与自主神经张力的关系，结果显示，与健康对照组相比，肿瘤患者的SDNN、NN间期均值标准差（the standard deviation of the average NN intervals calculated over short periods，SDANN）、RMSSD、相邻NN间期差值超过50 ms的心搏数所占比例（the proportion of NN50 divided by total number of NNs，PNN50）均下降，肿瘤分期越晚，HRV降低越明显，说明肿瘤患者的分期越晚，引起的代谢紊乱、自主神经功能障碍越严重。李爱国[21]对60例晚期肿瘤患者的HRV进行分析，结果显示，晚期肿瘤患者的SDNN和PNN50均明显低于健康者，差异均有统计学意义（P＜0.01），考虑与晚期肿瘤患者内分泌代谢紊乱、机体交感及迷走神经受损有关，HRV可以作为晚期肿瘤患者心脏功能的参考指标。肿瘤分期不同，其HRV具有一定差异。早期肿瘤属于局部病变，一般不引起症状而难以早期诊断，对机体影响较小，因此HRV大致正常。而晚期肿瘤患者通过血行、淋巴或直接侵犯等方式发生远处转移，造成机体内环境发生显著变化，神经体液功能失调以及出现焦虑、抑郁等负性情绪，从而使自主神经功能出现障碍，造成HRV降低。陈晨和刘海媛[22]对不同分期的恶性肿瘤患者进行了HRV分析，该研究共纳入135例肿瘤患者和52例非肿瘤患者。结果显示，对于Ⅲ期和Ⅳ期肿瘤患者，HRV降低明显（P＜0.05），而Ⅰ期和Ⅱ期患者的HRV变化较小，差异无统计学意义（P＞0.05），Ⅲ期患者的HRV低于Ⅱ期患者（P＜0.05），但Ⅲ期与Ⅳ期患者的HRV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。恶性肿瘤患者的每5分钟正常心动周期标准差的平均数（mean of the standard deviations of all 5-minute segments of a 24 h recording，ASDNN5）、SDNN 和每5分钟正常心动周期的标准差（standard deviation of the average of normal to normal intervals in all 5-minute segments of a 24 h recording，SDANN5）均明显低于非恶性肿瘤患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），而恶性肿瘤患者和非恶性肿瘤患者的RMSSD比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示恶性肿瘤可能主要通过兴奋交感神经，影响交感-迷走神经平衡，从而影响自主神经功能的调节。该研究认为，恶性肿瘤患者的分期越晚，HRV降低越明显。

4 HRV对肿瘤放化疗不良反应的评价作用

4.1 HRV对化疗不良反应的评价作用

目前化疗仍是肿瘤治疗的重要基石，大部分化疗药物的化疗不良反应难以避免，监控化疗药物的不良反应是一项重要的临床任务。目前已有学者应用HRV评价化疗不良反应及化疗药物对心脏功能的影响。

紫杉醇是治疗转移性乳腺癌和晚期卵巢癌的常用化疗药物，但紫杉醇具有一定的心脏不良反应。Ekholm等[23]检测14例乳腺癌和卵巢癌患者的两次24小时动态心电图，分别在紫杉醇治疗前和第2次化疗结束后1天进行记录。应用频谱分析评估HRV，频域分析评估HRV极低频、低频和高频频谱分量。紫杉醇治疗2个疗程后，低频和高频之间的比值下降（P=0.0098），HRV的昼夜波动也下降。结果表明紫杉醇治疗后心率的自主调节功能受损。但HRV变化是永久性还是治疗后一段时间可以恢复正常尚不清楚，需要进一步的研究验证。Ekholm等[24]再次研究多西紫杉醇对心脏自主神经的不良反应，该研究对24例乳腺癌患者在多西紫杉醇（100 mg/m2）治疗前和治疗3～4个疗程后的HRV进行评估，分别记录多西紫杉醇治疗前和治疗3～4个疗程后的24小时动态心电图，评价化疗药物的长期不良反应。结果显示，多西紫杉醇治疗并没有降低HRV昼夜变异，说明多西紫杉醇对心脏的自主神经没有累积影响，多西紫杉醇对心脏自主神经的不良反应较小。Salminen等[25]单独使用多西紫杉醇化疗（起始剂量为100 mg/m2）和多西紫杉醇联合表柔比星化疗（两种药物的起始剂量均为75 mg/m2），每3周给药，治疗24例转移性乳腺癌患者，分析患者的HRV和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），结果显示，单独使用多西紫杉醇不会引起HRV或心脏功能的显著变化，而在联合治疗期间，平均R-R间期和室性期前收缩次数与单独使用多西紫杉醇比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多西紫杉醇联合表柔比星较单用多西紫杉醇更可能引起HRV显著下降，造成心脏自主神经功能失调，反映了化疗药物的心脏不良反应。

梁利平等[26]研究60例乳腺癌术后接受化疗患者的HRV变化情况，探讨乳腺癌术后患者化疗后的心脏不良反应，主要观察乳腺癌患者和健康对照组的HRV情况，结果显示乳腺癌手术化疗后的HRV明显下降，HRV是检查患者心脏植物神经功能变化的重要手段，可以在一定程度上评价乳腺癌患者化疗后的心脏损伤情况。

孙芳毅等[27]研究表柔比星对合并糖尿病的早期乳腺癌患者HRV的影响，对比了乳腺癌合并糖尿病患者与单纯乳腺癌患者化疗后的HRV变化情况，与非糖尿病化疗组及糖尿病对照组比较，糖尿病化疗组患者的时域指标SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50和频域指标LF、HF均明显降低，而LF/HF比值明显升高，提示蒽环类药物化疗导致乳腺癌合并糖尿病患者的心脏自主神经功能进一步恶化，交感神经张力升高，迷走神经张力明显下降，同时合并糖尿病等心血管危险因素的乳腺癌患者接受蒽环类药物化疗后的心脏不良反应更加严重。

McIntyre等[28]研究贝伐珠单抗治疗晚期直肠癌对患者心脏自主神经功能的影响，观察应用贝伐珠单抗患者的急性不良反应及长期不良反应，在第一次应用贝伐珠单抗之前、用药期间和用药之后分别通过动态心电图记录患者的HRV，结果表明，应用贝伐珠单抗治疗转移性结肠癌短期内（1个周期）和12个疗程后均未对HRV产生影响，说明贝伐珠单抗对心脏自主神经功能无影响。

目前大部分针对化疗后HRV影响的研究提示HRV可以作为检测化疗不良反应的客观指标。

4.2 HRV对放疗不良反应的评价作用

目前放疗是小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌等多种恶性肿瘤的重要治疗手段，但是高剂量放疗会直接损伤照射部位的器官组织而不可避免地引起相应并发症，如疲劳、头晕、恶心、呕吐、食欲下降、味觉变化，直接照射还会引起放射性肺炎、放射性脑脊髓病等放疗后遗症[29]。不同剂量的放疗会造成不同程度的血管损伤，且对心脏自主神经的调节功能具有显著影响，甚至引起心源性猝死或脑源性心脏自主神经功能紊乱[30]。

蔡联英等[31]应用24小时HRV时域指标和频域指标检测鼻咽癌患者放疗前、放疗中、放疗后的HRV，结果显示，鼻咽癌患者放疗前、放疗中和放疗后3个阶段的HRV时域指标SDNN、RMSSD和PNN50均呈下降趋势，差异均有统计学意义（P＜0.01）。放疗后鼻咽癌患者的SDNN低于放疗前和放疗中（P＜0.05），放疗后鼻咽癌患者的RMSSD和PNN50均明显低于放疗前（P＜0.01）。放疗后鼻咽癌患者的LF低于放疗前和放疗中，放疗后鼻咽癌患者HF和TP均低于放疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示放疗可使迷走神经张力降低，进而对心脏的抑制作用减弱，导致交感神经占优势。可能的机制是鼻咽癌患者在放疗期间，放射线损伤造成正常脑组织结构、功能损伤，累及自主神经而使心脏自主神经功能紊乱。研究中，随着照射剂量增加至45～65 Gy，HRV显著降低，提示心脏自主神经活性改变与放疗照射剂量有关。

张琴等[32]研究40例鼻咽癌患者应用不同放射剂量对HRV的影响，并对HRV时域、频域指标进行分析比较，发现放疗前后时域指标SDNN、RMSSD、PNN50比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），而频域指标VLF在3个阶段不同放射剂量（15～25 Gy、35～45 Gy和55～65 Gy）放疗后均低于放疗前（P＜0.05），原因可能是放疗影响了患者体温调节、肾素血管紧张素系统及体液因子等，造成交感神经活动增强，影响了迷走神经和交感神经之间的均衡性，造成自主神经功能调节异常。随着放射剂量的逐渐增加，VLF的降低更加显著。

靳艳辉[33]研究98例接受不同剂量放疗的鼻咽癌患者，结果显示，放疗后鼻咽癌患者的SDNN、RMSSD、PNN50、VLF、LF、HF、TP均低于放疗前（P＜0.05），提示放疗可引起鼻咽癌患者交感神经活动增强，影响交感-迷走神经之间的均衡性，从而造成自主神经失调。随着放射剂量的逐渐增加，时域分析指标SDNN、RMSSD和频域分析指标VLF、LF、HF、TP的降低更加显著，当鼻咽癌患者颈部的放射剂量增加时，其血管损伤的发生率也随之上升，明显地影响心血管自主神经调节功能，从而引发脑源性心脏自主神经功能紊乱，导致心源性猝死。

张雅莉等[34]研究101例接受不同剂量放疗的鼻咽癌患者，放疗前与接受不同剂量放疗后患者的室上性心律失常、室性心律失常及ST-T比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示低剂量放疗并不会引起患者心律失常。而治疗前、不同剂量放疗后患者的时域分析指标SDNN、RMSSD比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），与放射剂量的增加呈负相关。其可能机制是放疗在杀伤肿瘤细胞的同时会造成脑组织结构和功能的损伤，并进一步累及下丘脑、垂体、肾上腺等，最终引起心脏自主神经功能紊乱。

目前放疗对HRV影响的相关研究多为鼻咽癌放疗研究，大部分临床研究提示HRV可以间接作为放疗不良反应的监测手段，但样本量偏小，对于放疗引起自主神经功能紊乱的机制尚不清楚，仍需进一步的研究。

5 HRV对肿瘤患者治疗效果的评价作用

目前已有临床研究将HRV作为药物治疗心血管病、躯体痛及神经性疼痛的疗效评价指标，并取得进展[35]，但在肿瘤治疗的疗效评价方面研究较少。

有学者通过检测HRV评价中药宽心饮治疗晚期结肠癌化疗后疲劳等不良反应的疗效，检测HF、LF、LF/HF、SDNN、RMSSD以及HRV，并通过不良事件评价量表（the common terminology criteria for adverse event，CTCAE）记录不良事件的发生情况。将接受化疗的晚期结肠癌患者分为两组，治疗组（n=26）患者在化疗间期服用中药宽心饮，对照组（n=26）患者不进行特殊干预，结果显示接受宽心饮治疗患者的不良事件发生率较低，生活质量改善，治疗组患者化疗后的VLF、HF、SDNN和RMSSD指标均明显升高，而对照组未见改善，并且两组患者的HRV比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。说明宽心饮改善了迷走神经介导的自主神经功能，其机制可能是中药增加了迷走神经活动，导致相关的中性递质（例如乙酰胆碱）随之增加，并减弱了促炎性细胞因子的释放。交感神经活动度下降，促炎性细胞因子产生减少，可能会减少恶心、呕吐、厌食和疲劳的发生。该研究表明，通过HRV及肿瘤相关症状评价中药疗效是可行的[36]。

在血液恶性肿瘤患者中，大剂量化疗后的造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）可以使疾病获得缓解和治愈，这种治疗方法的心脏不良反应尚未完全阐明。有学者对38例恶性血液病患者进行24小时动态心电图监测，在HSCT前后进行HRV和心率震荡（heart rate turbulence，HRT）分析。结果显示，HSCT后患者的SDNN、RMSSD和PNN50参数明显低于HSCT前（P＜0.05）。多因素回归分析结果表明，应用环磷酰胺、卡莫司汀和更高浓度的血液胆固醇是HRV降低的危险因素。该研究结果还表明，在HSCT后的造血系统恶性肿瘤患者中，化疗和干细胞治疗后患者的HRV和HRT均降低[37]。

HRV可以作为肿瘤治疗过程中辅助药物疗效评价的指标，可客观记录药物疗效。

6 HRV对肿瘤预后的评价作用

HRV相关的临床研究发现，静息心率是晚期肿瘤患者的独立预后因素[38]，平均心率与身体活动有关，其可能在降低肿瘤死亡风险中起重要作用[17]。有学者随访了35例转移性类癌患者，所有患者在基线时均进行24小时动态心电图监测，获得时域指标SDNN、RMSSD、PNN50，这3个指标可以反映迷走神经对心率的影响。平均随访（18±7）个月，结果显示，类癌合并心脏病变患者的HRV降低（SDNN＜100 ms），其预后较心脏未受累患者差（P=0.04），患者预后与HRV降低有关[39]。

欧洲学者应用HRV分析前列腺癌和非小细胞肺癌患者迷走神经功能与生存时间的关系，该试验共纳入前列腺癌患者113例、非小细胞肺癌患者133例，检测患者HRV的同时，检测血液C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP），HRV分析的主要指标为SDNN和RMSSD，结果发现非小细胞肺癌患者的SDNN和RMSSD与预后无关，但是65岁以下患者的SDNN与生存时间有关（P=0.02），但65岁以上患者的SDNN和RMSSD与预后均无关（P＞0.05），可能是由于老年非小细胞肺癌患者的合并症（如心脏病）和年龄对副交感神经系统具有累积影响。此外，非小细胞肺癌患者的SDNN明显低于前列腺癌患者（17.0 msvs31.2 ms，P＜0.01），可能与非小细胞肺癌患者的负担和肿瘤诱发的呼吸问题更加严重有关[40]。

台湾一项前瞻性研究纳入了33例晚期肝癌患者，探讨心脏自主神经功能与终末期肝癌死亡时间（time-to-death，TTD）的相关性。结果显示，TTD与HRV测量的总频谱功率高频率显著相关，总频谱功率和HF在一周内预测TTD的准确度为67%。该研究认为，将HRV测量纳入预后模型可以提高TTD预测的准确性，从而促进临终关怀医疗决策的实施[41]。韩国一项研究纳入70例终末期肿瘤患者，应用HRV评估其预后，结果显示，SDNN＜21.3 ms以及平均心率＞100次/分的患者预后较差，生存期较短，大部分终末期肿瘤患者的HRV受损，SDNN可以作为终末期肿瘤患者生存期的预测指标，短期HRV检测是一种操作简单的非侵入性、客观的量化工具，具有优于其他预后因素的优势[42]。

有学者应用HRV分析脑转移患者的预后情况，该研究纳入40例脑转移患者，主要HRV指标为SDNN、NN50、RMSSD、PNN50，结果发现SDNN＜10 ms患者的生存期较短，SDNN是预测预后的独立因素[43]。

Guo等[44]检测47例男性晚期肿瘤患者的HRV和Ewing评分，评价患者的自主神经功能失调情况，结果显示Ewing评分与时域指标SDNN之间具有很强的关联，SDNN≤40 ms对中等或严重自主神经功能异常的阳性预测值可达89%。这些结果支持使用HRV分析来研究晚期肿瘤患者的自主神经功能失调情况。HRV作为一种简单无创的技术，可以替代Ewing试验中应用的复杂的自主神经反射技术。结果表明自主神经功能失调情况（通过心血管反射测试和HRV测量）可以作为晚期肿瘤患者的重要预后指标。Guo等[5]随后在大样本肿瘤队列中研究HRV与肿瘤患者生存期的关系，该研究共纳入651例患者，其中SDNN＞70 ms 520例，SDNN＜70 ms 131例，SDNN＜70 ms患者的生存期明显短于SDNN＞70 ms患者的生存期（18.7周vs78.9周，P＜0.01），结果证实了在大样本肿瘤队列中，HRV（特别是SDNN）与生存期之间存在直接关联。

韩国一项研究招募了167例非小细胞肺癌患者，记录了人口统计学数据和临床资料，包括东部肿瘤协作组分级、临床分期、治疗干预情况及其他数据。分析HRV的时域和频域指标与其他临床因素的关系，以探讨患者的总生存情况。多因素分析结果显示，HRV不是非小细胞肺癌患者生存的独立预测因素。该研究认为HRV可以用于监测晚期非小细胞肺癌患者的总体状态和进行日常活动的能力，但不能预测其总体生存期[45]。

Mouton等[46]研究分析HRV、迷走神经指数和结肠癌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）之间的关系。该研究收集了72例结肠癌患者的数据，其中38例患者具有基线心电图、治疗后第12个月时的CEA水平及HRV（SDNN和RMSSD）等资料，结果发现可以通过基线HRV预测治疗后第12个月时的CEA水平（r=-0.43，P=0.006）。SDNN＜20 ms患者治疗后第12个月时的CEA水平高于SDNN＞20 ms的患者。该研究结果表明，HRV越高，1年后肿瘤标志物CEA水平越低，HRV是CEA的独立预后因素，迷走神经活性可以预测肿瘤预后。

国内学者通过搜索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，以“HRV”“迷走神经活动”“肿瘤”为关键词对所有研究进行系统回顾和荟萃分析。该Meta分析共纳入6项研究中的1286例患者，数据分析结果显示，HRV较高患者的总生存期明显长于HRV较低的患者（HR=0.70，P＜0.01）。提示较高的迷走神经活动可能预示更长的生存期[47]。但考虑到纳入研究的异质性，仍需要大型的前瞻性、多中心临床研究及基础研究进一步评估，以探索迷走神经激活对肿瘤抑制作用的分子机制。