贝伐珠单抗所致蛋白尿的研究进展△

陈笑，方明治

南京市中医院/南京中医药大学第三附属医院肿瘤科，南京 2100010

近年来，随着科学技术的发展和人类认知水平的提高，专家学者们将肿瘤相关的研究热点转向了肿瘤生长的微环境之中。相关理论最初可追溯到Folkman[1]在1971年提出的关于肿瘤血管新生的观点，即肿瘤生存所必需的氧气等养料必须由肿瘤新生血管供给。现已证实肿瘤新生血管是肿瘤存在的生理学特征和肿瘤转移的病理学基础，是肿瘤发生、发展的必要条件，与肿瘤的原位生长、他处转移均密切相关。在肿瘤中高表达的血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为促进血管内皮细胞生长因子家族的一员，不仅特异性高，而且以调控的方式促进血管内皮细胞的增殖，从而促进肿瘤新生血管的形成，其在此过程中所发挥的作用是关键性的。VEGF与血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合的途径以信号通路的形式存在，干扰或阻断VEGF信号通路可以直接抑制或切断新生血管的形成，影响肿瘤组织的供能渠道，最终抑制肿瘤的生长。以贝伐珠单抗为代表的VEGF信号通路阻断药日渐成为肿瘤治疗领域的研究热点，目前在临床中的应用也越来越广泛，其与化疗药物完全不同的作用机制使其以疗效好、不良反应小、耐受性好、不易产生抗药性等优点为临床所认可。以此为代表的抗肿瘤血管生成治疗受到业内外人士越来越多的关注，为肿瘤患者带来了新的希望，也为肿瘤专业医师带来了新的治疗愿景。

1 背景

贝伐珠单抗是VEFG信号通路阻断药中的一种针对VEGF配体的重组人源化IgG1单克隆抗体，在人体内可以针对性地与VEGF结合，从而抑制VEGF与VEGFR结合，使VEGFR的活化路径被封闭而通路的信号转导被迫中断。在此种情况下，VEGF无法正常发挥促进血管内皮细胞增殖的作用，在肿瘤组织上表现为供养的新生血管生长受阻从而使肿瘤的生长受到抑制。就目前的临床应用情况来看，贝伐珠单抗对转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤及转移性肾细胞癌等多种恶性肿瘤的疗效得到了广泛认可[2-6]，因此，其应用也逐渐广泛。除此以外，研究发现，贝伐珠单抗与化疗药物的联合使用不仅可以提高转移性结直肠癌患者的临床疗效，还可以延长患者的生存期[3]。这又为人们打开了新的视角，使贝伐珠单抗在与化疗等其他治疗方式的联合应用方面有了更广阔的探索前景。

无论是生理情况下还是病理情况下，VEGF在人体内均广泛表达。然而，贝伐珠单抗无法区别肿瘤组织和正常组织，仅能够作用于VEGF却无法特异性地识别出肿瘤组织的VEGF来选择性地结合，因此也可能影响正常组织的VEGF发挥功能，而使正常血管的生成受阻，从而导致患者出现高血压、蛋白尿、出血、动脉血栓栓塞、伤口愈合并发症、胃肠道穿孔、白细胞减少等不良反应，其中，高血压在临床上最为多见[7-12]。VEGF信号通路阻断药的使用还可能导致血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的发生[13]。TMA作为一组急性临床综合征，其发病机制目前尚未完全阐明，临床上多以微血管内血栓形成、微血管病性溶血性贫血和血小板减少等为主要表现，当累及肾脏时多可导致急性肾衰竭。贝伐珠单抗导致的TMA病位大多局限于肾脏，其微血管病变很少发生于其他部位。目前，临床上经病理学检查证实的由VEGF信号通路阻断药造成的TMA病例中，由贝伐珠单抗引起的TMA病例占绝大多数[14-19]。

2 贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的机制

VEGF与VEGFR结合后激活VEGF信号通路，可以起到促进血管内皮细胞的增殖、促进新生血管的形成、增加血管壁的通透性、促进淋巴内皮细胞的生长、促进组织因子的生成等作用[20]。VEGF在肾脏组织细胞中广泛表达，起到维持肾小球内皮细胞结构和功能的作用。当其缺失或者表达受到抑制时，肾小球血管内皮细胞无法正常增殖，直接影响了肾小球毛细血管的生长，导致肾小球滤过功能遭到破坏。其中，足细胞裂孔膜蛋白Nephrin的表达水平下降与肾脏皮质的VEGF的表达水平下降有关，导致肾小球裂孔膜结构被破坏，从而出现肾小球滤过膜的通透性增高等问题，最终导致尿蛋白定量增加[21-22]。其次，当VEGF缺失或表达受到抑制后，肾脏损伤早期阶段的肾脏自我修复功能会因此而出现障碍，进一步会进展至肾小球硬化症，以致肾小球滤过膜选择性滤过功能的丢失，这又为蛋白尿的形成创造了条件[23]。因此，贝伐珠单抗在阻止肾脏VEGF与其受体结合的同时也抑制了VEGF对肾脏血管内皮细胞的良性作用，继而肾小球滤过膜的通透性增高，肾小管的重吸收作用降低，最终血管滤液中的大分子蛋白质增多，形成蛋白尿[22]。除了以上作用机制外，贝伐珠单抗导致蛋白尿的可能机制还有多种[24]，譬如下调足细胞连接蛋白的表达、TMA的发生、继发性高血压的发生等[25-27]。虽然目前多方正在研究VEGF信号通路阻断药造成不良反应的具体病理机制，但就目前而言，其确切机制尚不明确，具体如何仍有待进一步研究。

3 蛋白尿相关情况及影响因素

蛋白尿作为VEGF信号通路阻断药使用后的常见不良反应，临床上多表现为无症状性、可逆性[27]。影响蛋白尿发生的因素有多种，包括患者的用药剂量、用药疗程、肿瘤类型、是否合并使用肾毒性药物、是否具有肾脏相关基础性疾病等，这些因素均可对蛋白尿的产生造成影响[28]。

3.1 蛋白尿分级

VEGF信号通路阻断药相关蛋白尿在临床上常用的分级标准参照《常见不良反应事件评价标准》[29]进行分级：1级（尿蛋白＜l.0 g/24 h）、2级（尿蛋白1.0～3.4 g/24 h）、3级（尿蛋白≥3.5 g/24 h）。使用贝伐珠单抗进行治疗后，蛋白尿的发生率为21%～64%，以1级和2级蛋白尿为主，3级以上的蛋白尿和肾病综合征比较少见[7,30]。

3.2 使用剂量

研究表明，贝伐珠单抗导致的蛋白尿呈剂量依赖性，即贝伐珠单抗的使用剂量和产生蛋白尿的风险呈正相关；其中，贝伐珠单抗低剂量组（每周2.5 mg/kg）中，高等级蛋白尿的发生率为1.2%；贝伐珠单抗高剂量组（每周5 mg/kg）中，高等级蛋白尿的发生率为3.0%[31]。

3.3 用药疗程

在使用贝伐珠单抗治疗后的0.3～30.0个月可能会出现蛋白尿这一不良反应[32]，并且随着用药时间的延长，蛋白尿的发生率和严重程度均呈上升趋势。但是，若停止使用贝伐珠单抗治疗，大多数患者的蛋白尿均能够得到改善，肾功能不全也可减轻或消失[31,33]。

3.4 肿瘤类型

在所有类型的肿瘤中，贝伐珠单抗导致的蛋白尿在晚期肾癌中的发生率最高，可达64%[34]，而在晚期结直肠癌中的发生率为23%～38%[27]，在儿童中枢神经系统肿瘤中的发生率为22%[35]，在妇科肿瘤中的发生率为35%[36]，在神经纤维瘤中的发生率为17.5%[37]。研究表明，贝伐珠单抗引起的3级及以上蛋白尿的发生率在结直肠癌、晚期非小细胞肺癌和乳腺癌中分别为0.8%、3.1%和3.8%[31]。

3.5 联合化疗或其他肾毒性药物

与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗发生大量蛋白尿和肾病综合征的风险明显增加；其中，贝伐珠单抗联合具有肾毒性的以铂类药物为基础的化疗对比联合不以铂类药物为基础的化疗，高等级蛋白尿的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[31]。贝伐珠单抗联合具有肾毒性的双膦酸盐与贝伐珠单抗单药治疗的蛋白尿发生率分别为33.9%、18.5%[11]。有研究表明，当两种及以上的抗血管生成药物联合使用时，例如贝伐珠单抗联合舒尼替尼等，蛋白尿的发生率增加[38]。

3.6 肾脏相关基础性疾病

在所有类型的肿瘤中，贝伐珠单抗导致蛋白尿的发生率在肾癌患者中的比例最高[33]。有糖尿病既往史的患者接受贝伐珠单抗治疗后，蛋白尿的发生风险有所增加[39]。

3.7 临床转归

研究表明，贝伐珠单抗导致高等级蛋白尿的发生可以反映贝伐珠单抗的生物活性，但其蛋白尿的发生风险与患者的无进展生存期、总生存期等预后情况并无明显关联[31]。

4 实验室检查与治疗方案

4.1 实验室检查

在使用贝伐珠单抗治疗前，应常规行尿常规检查。根据贝伐珠单抗的说明书可知，尿蛋白阴性的患者可使用贝伐珠单抗治疗；尿蛋白阳性的患者需要再进行24 h尿蛋白定量检查，若尿蛋白定量＜2 g/24 h可常规使用贝伐珠单抗治疗；若尿蛋白定量≥2 g/24 h则暂停给药，并在下次贝伐珠单抗使用前重复检测，直至尿蛋白定量＜2 g/24 h时再继续按照疗程给药；若尿蛋白定量≥2 g/24 h持续时间超过3个月，则须从此终生停止使用贝伐珠单抗治疗。若出现肾病综合征，亦须永久停止使用贝伐珠单抗，并建议尽快寻求专科治疗[27]。如果停止使用贝伐珠单抗治疗，须每3个月复查1次24 h尿蛋白定量，直至尿蛋白定量＜1 g/24 h为止[29]。

4.2 治疗方案

使用VEGF信号通路阻断药治疗前，应详细地询问患者的病史，若患者既往有肾脏相关基础疾病，则应谨慎选择使用VEGF相关药物。在使用VEGF药物过程中应密切监测患者的血压、肾功能、尿蛋白等指标，以便实时掌握用药反馈，降低发生严重不良反应的风险。

VEGF信号通路阻断药诱发的蛋白尿目前仍无标准治疗方案。从目前的发病机制和药理角度来看，血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能是预防和治疗VEGF信号通路阻断药所致蛋白尿的有效药物，并推荐合并高血压时应予降压治疗[40]。但根据部分临床医师经验性地应用缬沙坦、金水宝等药物治疗相关蛋白尿的反馈中发现，其疗效甚微。近年来，国内出现了少数关于使用雷公藤多苷治疗贝伐珠单抗所致蛋白尿的研究和报道，发现其有一定疗效，作用机制与雷公藤多苷能够改善足细胞的损伤有关[41-43]。

5 小结与展望

2004年2月26日经美国国家食品药品监督管理局批准，贝伐珠单抗成为所有VEGF信号通路阻断药中首个上市的药物，其后于2010年2月26日获得中国国家食品药品监督管理总局批准上市。贝伐珠单抗陆续被批准成为转移性结直肠癌的一、二线治疗药物，以及非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、胶质细胞瘤、转移性肾细胞癌等的一线治疗药物。蛋白尿作为其常见的不良反应，严重限制了贝伐珠单抗的临床应用，造成抗肿瘤血管生成治疗被迫中断或延迟等不良后果，严重影响了患者的疗效，从而降低了整体的治疗获益。现阶段有许多专家和学者就其机制和治疗进行了探讨和研究，在临床和实验方面均取得了一定的成效，但总体上尚未取得实质性的突破，对于以贝伐珠单抗为代表的VEGF信号通路阻断药造成蛋白尿的病理机制尚不甚明确，也直接导致了无法选择或研制出针对性的有效药物、拟定标准的治疗方案等。期待未来有更多大样本、多中心的基础和临床研究，能够在以贝伐珠单抗为代表的VEGF信号通路阻断药导致蛋白尿的病理机制方面进行更深入的探索，从而能够相应地选择或研发有针对性的治疗药物、拟定恰当的处理和治疗方案，为广大肿瘤患者谋福祉。另外，从祖国医学辨证论治的角度积极寻找有效的中医药治疗方式和药物等，也为临床医师提供了一种新的思路。