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宫颈癌经典治疗的现状和思考

2019-03-15齐文彩吴鸣

癌症进展 2019年8期
关键词:根治性放化疗盆腔

齐文彩,吴鸣

1中国科学技术大学附属第一医院西区(安徽省肿瘤医院)妇瘤外科,合肥 230031

2中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科,北京 100031

宫颈癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一,是中国女性第2常见、全球女性第4常见的妇科恶性肿瘤[1]。近年来,中国宫颈癌的发病呈年轻化趋势,如何在遵循美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)制定的《宫颈癌临床实践指南》的基础上,选择个体化、综合化的治疗方式,并在保证预后的前提下提高患者的生活质量,是临床医师亟需解决的问题。本文阐述了手术、放疗和化疗在宫颈癌治疗中的共识和争议。

1 宫颈癌的手术治疗

奥地利妇科医师Ernst Wertheim于1898年实施了世界上第1例真正意义的腹式根治性子宫切除术,并指出应该在切除宫旁组织的同时切除盆腔淋巴结,该术式被命名为Wertheim Operation[2]。日本妇科医师Hidekazu Okabayashi于1921年改进Wertheim Operation术式,首次开展了保留神经的盆腔手术,更加强调精准解剖,同时创新地将膀胱宫颈韧带分为前后叶[3]。美国妇科医师MEIGS[4]进一步改进Wertheim Operation术式,并发表文章提出盆腔淋巴结彻底性切除后可以改善宫颈癌的预后。法国妇科医师Dargent于1984年首次施行腹腔镜辅助下阴式根治性宫颈切除术(laparoscopic vaginal radical trachelectomy,LVRT),对于宫颈肿瘤病灶≤2 cm的早期宫颈癌患者,保留了其生育功能;并于1994年首次报道了8例病例,其中1例成功分娩,开创了保留生育功能手术的新纪元[5]。Höckel等[6]于1999年提出腹腔镜下子宫全系膜切除术(total mesometrial resection,TMMR),TMMR切除了苗勒氏管来源的组织(全子宫、双卵管、全部宫骶韧带和中上2/3阴道),保留非淋巴组织的隔间结构(盆腔自主神经、膀胱血管等),达到了极高的根治性。目前,宫颈癌手术已经有100多年的历史[7]。

根治性子宫切除术即Ⅲ型手术或C型手术,具体是指整块切除子宫及子宫旁>3 cm的组织以及阴道上1/3~1/2的组织。根治性子宫切除术符合肿瘤根治性手术的基本原则,但这种手术方式会导致支配盆腔器官的自主神经损伤,造成膀胱功能障碍、性功能障碍及结直肠功能障碍。若缩小手术范围,很多患者术后需要补充放疗和(或)化疗,增加了并发症的发生率。如何在不缩小手术范围的前提下,保留盆腔自主神经功能具有重要意义,临床推荐保留神经的宫颈癌根治术。Ceccaroni等[8]研究纳入了25例接受保留盆腔自主神经的根治性子宫切除术(nerve-sparing radical hysterectomy,NSRH)患者和31例接受根治性子宫切除术的患者,结果发现,接受NSRH患者术后膀胱功能、性功能及结直肠功能障碍的发生率明显低于接受根治性子宫切除术的患者。

对于年轻宫颈癌患者,需考虑治疗后患者的生活质量,尽量保留患者的卵巢功能、阴道功能及生育功能,只有手术治疗才能满足上述要求。而保留生育功能仅限于宫颈肿瘤直径≤2 cm的患者,这类患者很少会发生宫旁和盆腔淋巴结转移。有研究分析了6种保留生育功能的宫颈癌手术技巧,对于早期宫颈癌(ⅠB1期)、淋巴结阴性和非特殊组织类型的患者可行保留生育功能的手术,肿瘤直径≤2 cm和无淋巴血管间隙浸润是实施保留生育功能手术的两个主要因素[9]。

宫颈癌手术可为患者带来益处,对肿瘤进行根治性切除后,卵巢的功能可得到最大限度的保护,降低了对阴道局部的长期影响,更符合患者的心理需求。但同时手术也会给患者带来不利影响,手术范围广,创伤大,可能会导致并发症,如尿意丧失、尿失禁、尿潴留、便秘、排便习惯改变等,而且性唤起障碍、性高潮障碍和性交疼痛等的发生率较高,尿潴留、尿频的发生率可高达70%~85%[9]。宫颈恶性肿瘤的根治性切除应更加个体化,对于病灶生长偏向一侧的患者,可采取非对称性手术,如病变偏于左侧,手术时左侧宫旁应尽可能达盆壁,而右侧则可相对缩小手术范围。若阴道切除不足,术后仍可使用放疗弥补。2017年NCCN指南指出,对于Ⅰ期、肿瘤直径≤2 cm的宫颈癌患者,可在合适的患者中选择前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)切除,SLN切除可减少系统清扫淋巴结导致的并发症。

2 宫颈癌的放疗

宫颈癌手术后是否给予放化疗主要取决于术后病理结果。目前公认的危险因素主要包括淋巴结转移、宫旁受累、切缘残留、脉管癌栓阳性、深肌层浸润、肿瘤直径>4 cm及腺癌。其中淋巴结转移、宫旁受累和切缘残留为高危因素。一旦出现高危因素,患者的生存率可能会下降。Xie等[11]研究了507例ⅠB~ⅡA期宫颈癌患者,其中宫旁受累患者46例。单因素分析发现影响宫旁受累的因素包括间质浸润深度、脉管癌栓阳性、淋巴结转移和宫旁受累。脉管癌栓阳性、深肌层浸润、肿瘤直径>4 cm为中危因素。具有1个中危因素的患者可以暂时观察,避免术后放化疗导致的并发症。复发通常是在盆腔局部,患者基本可以治愈,大多数患者的生活质量可以获得保障。2个中危因素等同于1个高危因素,可影响患者的生存期及预后,需进一步补充放化疗。

放疗可以很好地控制宫颈癌,为宫颈癌患者带来益处,对于早期宫颈癌甚至可以获得与手术相同的生存数据。Bae等[12]研究纳入了397例局部晚期(ⅠB2~ⅣA期)宫颈癌患者,所有患者均接受了铂类为基础的化疗以及同步放疗(50.4 Gy的体外照射+30 Gy的腔内照射)。中位随访7.2年,3年局部病灶控制率为89%,总生存率为82%。单纯放疗几乎不损伤自主神经,因此不影响膀胱功能、结直肠功能以及性功能。放疗对于患者心肺功能以及全身情况的要求较低,对于无法承受手术的患者可以接受放疗。在放疗的同时联合铂类为基础的化疗可以进一步改善患者预后。但同时宫颈癌放疗也会给患者带来不利影响,放疗会使阴道缩窄,导致卵巢功能丧失。放疗还可能导致放射性直肠炎、放射性膀胱炎等并发症。对于局部晚期宫颈癌患者,初始治疗采取放化疗,并发症发生率非常低。单纯淋巴结清扫后,如果未进行辅助放疗,淋巴水肿的发生率极低,而淋巴结清扫术后辅助放化疗的患者更容易发生淋巴水肿。

3 宫颈癌的化疗

化疗在宫颈癌治疗中并不是首选方案,但在某些领域仍有其特殊的地位,如同步放化疗、局部晚期宫颈癌的先期化疗、转移性或复发性宫颈癌的姑息化疗等。

宫颈癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)的地位一直存在争论,对于局部晚期宫颈癌患者,先期化疗的目的是缩小肿瘤,为手术创造机会,接受化疗的患者中甚至有1/4可以达到病理意义上的完全缓解(complete response,CR),但并不能延长患者的生存期。Gong等[13]研究纳入800例局部晚期宫颈癌患者,411例患者在NACT后接受根治性手术(新辅助化疗组),389例患者接受单纯根治性手术(单纯手术组),结果发现,新辅助化疗组患者的临床有效率为89.54%,新辅助化疗组患者的5年无进展生存率和总生存率分别为80.30%和81.10%,单纯手术组患者的5年无进展生存率和总生存率分别为81.00%和78.50%,差异均无统计学意义(P>0.05)。新辅助化疗的有效不可视为生存终点的标志,即使新辅助化疗疗效很好,患者接受手术治疗后还需要接受放化疗。

非鳞状细胞宫颈癌(如宫颈腺癌、神经内分泌癌等)以及复发性或转移性宫颈癌患者的化疗方案应如何选择一直是临床研究者关注的重点。Sato等[14]回顾性分析37例接受宫颈癌根治术患者的临床资料,其中10例宫颈黏液性癌,8例宫颈腺癌。22例患者术后接受紫杉醇+卡铂化疗,15例患者术后接受多西他赛+卡铂化疗。结果发现,接受紫杉醇+卡铂化疗患者的2年无进展生存率高于接受多西他赛+卡铂化疗的患者,但差异无统计学意义(80.0%vs50.0%,P=0.140)。Kitagawa等[15]的一项Ⅲ期开放性随机研究比较了紫杉醇+卡铂(TC)与紫杉醇+顺铂(TP)对于转移性或复发性宫颈癌的疗效,结果表明,TC方案的疗效并不劣于TP方案,但TC方案的不良反应发生率远小于TP方案,因此推荐使用TC方案治疗转移性或复发性宫颈癌。转移性或复发性宫颈癌患者往往预后较差,目前尚无有效的治疗方法及标准的治疗方案,以化疗为主。美国德州大学西南医学中心的一项研究表明,将化疗药物顺铂与培美曲塞(一种阻止细胞分裂的药物)联合,能提高晚期宫颈癌患者的生存率[16]。生物治疗、免疫治疗以及靶向治疗,如抗血管生成药物(贝伐珠单抗、舒尼替尼等)治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂等对转移性或复发性宫颈癌的治疗是否有效,目前仍在研究中。

4 宫颈癌治疗方法的选择

4.1 早期宫颈癌患者

对于早期宫颈癌患者,如果术前已经明确其存在高危因素,则即使进行手术,患者术后仍需接受辅助治疗,这样于患者而言,整体并不受益。具体来说,手术会对患者的盆腔神经造成一定影响,且术后辅助放疗造成的并发症并不能减少,因此对于明确存在高危因素的患者,直接进行放化疗可能是更加明智的选择。而且,从经济学角度及改善患者生活质量的角度,单纯的放化疗更经济、更适宜。但对于无明确高危因素的早期宫颈癌患者,选择适合的手术方式是治疗方案的不二之选。

4.2 局部晚期宫颈癌患者

对于局部晚期宫颈癌患者,如果选择手术治疗,则是3种治疗的叠加:①先期化疗1~2个疗程,②根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结取样或切除,③术后补充放化疗。Bradbury等[17]将92例ⅠB2期宫颈癌患者分为单纯手术组、手术+辅助治疗组和初始放疗或放化疗组,分析其病理学高危因素和生存结局。其中67例患者行初始手术治疗,25例患者行初始放疗或放化疗。在接受手术治疗的67例患者中,31例患者因淋巴结转移需进行术后辅助放疗或放化疗。中位随访57.5个月,32例患者复发,其中单纯手术组6例(16.7%,6/36),手术+辅助治疗组15例(48.4%,15/31),初始放疗或放化疗组11例(44.0%,11/25)。单纯手术组患者的总生存率和无进展生存率分别为91.7%和83.3%,分别明显高于手术+辅助治疗组的54.8%和51.4%及初始放疗或放化疗组的60.0%和56.0%,差异均有统计学意义(P<0.01)。对于局部晚期宫颈癌,先行新辅助化疗降低临床分期,然后进行手术治疗,术后接受同步放化疗,其治疗效果等同于直接接受根治性放化疗。因此,美国NCCN指南一直不推荐这种叠加的手术治疗方式,而且手术治疗对于临床医师的要求较高,当存在较多的高危因素时,为了达到满意的肿瘤根治性切除,必须切除更多的宫旁组织、阴道,进行更彻底的淋巴结清扫及更积极的放化疗。而且,患者易发生手术相关并发症和放疗相关并发症,如淋巴水肿,严重者甚至形成“象皮腿”,生活质量明显下降。因此,NCCN指南对于局部晚期宫颈癌患者推荐放化疗治疗,但在中国,由于目前医疗资源分布不均衡,许多基层医院无放疗设备,则会采用3种治疗叠加的手术治疗方案,对患者进行先期化疗后再给予根治性手术,术后转院至专科医院进行放疗。

4.3 妊娠期宫颈癌患者

妊娠期合并宫颈癌的发病率为1∶10 000,其预后与肿瘤的临床分期、组织学类型、患者对胎儿的期望有关[18]。若胎儿大于14孕周但尚未成熟,患者及家属又强烈要求保胎,在充分告知风险后,可考虑给予新辅助化疗至胎儿成熟。有研究报道,对于妊娠期宫颈癌患者,若治疗恰当,则新生儿安全[18]。妊娠期患者与非妊娠期患者相比,妊娠早期宫颈癌患者的5年生存率与非妊娠期患者相同,但妊娠晚期宫颈癌患者的5年生存率低于非妊娠期患者;若放弃胎儿,治疗方法同非妊娠期患者[19-20]。

4.4 复发性局部晚期宫颈癌患者

对于复发性局部晚期宫颈癌,盆腔廓清术可否实施是影响预后的关键因素。Legge等[21]对364例局部晚期宫颈癌术后放化疗患者进行随访研究,其中75例患者复发,54例患者死亡,89.3%的复发病例发生在治疗后24个月内,其中57.3%是盆腔外复发,再次根治性切除是复发后生存唯一的独立预后因素。影响复发后生存的高危因素(如复发部位、鳞状上皮细胞癌抗原水平、再次根治性手术等)中,只有再次根治性手术是降低患者死亡风险的独立预后因素(P=0.037)。也有学者对盆腔廓清术提出质疑,指出其手术难度大,并发症多,患者术后的生活质量无法保证,有待进一步完善相关研究。

综上所述,临床实践中,针对不同特点及需求的宫颈癌患者,应遵循规范化、综合化、个体化、人性化的治疗原则,关注患者术后生活质量,针对不同患者的情况选择最佳的治疗方案[22]。人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)疫苗问世并逐渐普及后,宫颈癌的防治也必将进入一个崭新的时代。治疗宫颈癌患者时,应以患者的利益为先,兼顾医师及医院,并积极开展循证医学研究,为宫颈癌的治疗提供更多的理论依据。

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