多原发癌的研究进展

陈双双，马锐

中国医科大学肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院胸内科，沈阳 110042

多原发癌（multiple primary cancer，MPC）又称重复癌，是指同一宿主单个或多个器官同时或先后发生2个或2个以上原发性恶性肿瘤。根据两癌间隔时间，MPC可以分为同时性MPC（两癌间隔时间≤6个月）和异时性MPC（两癌间隔时间＞6个月）。通过对近几年相关文献进行总结发现，在韩国、日本、美国、英国、法国，MPC的发病率为5%～16%[1-5]；在中国，MPC的发病率为0.84%～1.31%[6-10]。目前，MPC的诊断标准仍延用1932年Warren和Gates[11]所提出的诊断标准，但在不同领域又有各自更为详细的标准，如2003年美国胸科医师联盟（American College of Chest Physicians，ACCP）推荐的多原发肺癌的诊断标准[12]。本文将针对MPC的临床特征、发病机制、治疗及预后方面进行阐述，旨在提高临床对MPC的认识。

1 病灶分布特点

MPC好发于消化系统、呼吸系统和泌尿系统[7,10,13]，第二原发癌（second primary cancer，SPC）病灶与第一原发癌（first primary cancer，FPC）病灶的关系密切。相关研究表明，FPC为肺癌的患者，其SPC病灶常分布在胃肠道、泌尿系统和甲状腺[2,14-15]；FPC为乳腺癌的患者，其SPC病灶主要分布在结直肠、女性生殖系统、甲状腺和肺[16-17]；FPC为前列腺癌的患者，其SPC病灶多分布在膀胱和甲状腺[18-19]；FPC为膀胱癌的患者，其SPC病灶主要分布在肺和前列腺[3]；FPC为宫颈癌的患者，其SPC病灶则主要分布在乳腺和肺[20]。除肺癌外，喉癌、口咽癌、食管癌、膀胱癌、结肠癌等肿瘤的发生也与吸烟有关，由于同种诱因可以引发多种肿瘤，因而也导致同一患者可以并发多种肿瘤[21]。另外，肿瘤的治疗也会引发SPC。相关研究表明，乳腺癌患者放疗后，第二原发肺癌的发生风险明显增加[22]。

2 同时性和异时性MPC的特点

相关研究表明，同时性MPC的发病率明显低于异时性MPC[10,13-14]，且同时性MPC患者FPC的确诊年龄较异时性MPC患者平均小10岁左右[6,23]。多项关于MPC患者的研究发现，异时性MPC患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）明显长于同时性MPC患者[6-7,9,14,24-25]。另外，异时性MPC患者的预后也不完全相同。相关研究表明，异时性MPC患者的两癌间隔时间越短，其预后越差，其中两癌间隔时间＜1年患者的预后最差，两癌间隔时间＞5年患者的预后较好[7,13,16]。MPC患者的两癌间隔时间较长时，各肿瘤均处于稳定或完全缓解状态，各个癌灶相对独立，因而该类患者的mOS通常与仅患一种肿瘤的患者相近。Baba等[26]研究发现，同时性食管MPC患者的生存期较单纯食管癌患者短（P=0.040），而异时性食管MPC患者的生存期与单纯食管癌患者相似。

3 发病机制

肿瘤患者SPC发病的主要机制包括基因因素、生活环境因素（吸烟、酗酒、肥胖等）、医源性因素（放射治疗、化学治疗等）等。

3.1 基因因素

由某种诱因刺激而导致的抑癌基因失活或原癌基因激活，最终均能导致肿瘤产生。MPC最著名的发病机制为“区域癌化”理论，该理论由Slaughter等于1953年提出，用于阐述头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的发生过程。因为HNSCC患者常会发生多个部位的恶性损害或癌前病损。随着对MPC研究的不断深入，区域癌化的概念更加全面，是指由于整个区域的多基因异常改变导致整个上呼吸道、消化道的上皮表层发生恶性病损或癌前病损的危险性增高，而组织细胞内基因的异常改变则是组织长期暴露于致癌因素下的结果。目前，上述现象已经在口咽癌、喉癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、阴道癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、皮肤癌中得到了证实[27]。癌化区域内肿瘤发生后，仍有再发新肿瘤的可能，即第二原发恶性肿瘤。临床多项研究发现，肿瘤患者SPC的发病风险高于非肿瘤人群[1,17]。

某些不同器官或不同组织的肿瘤具有相同的基因突变。如肺癌、胃癌均存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变[28]；非小细胞肺癌、结肠癌均存在v-raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突变[29]；胃癌、乳腺癌均存在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因扩增[30]。MPC的多个病灶是否发生同一基因突变，针对同一突变基因的治疗是否对所有病灶均有效，值得进一步深入研究。

3.2 生活环境因素

3.2.1 吸烟近年来，吸烟人群不断年轻化，吸烟已逐渐成为人类的健康“杀手”。美国的一项对20种吸烟相关肿瘤的研究发现，吸烟相关肿瘤的发病风险在男性和女性间没有差异，吸烟患者发病率较高的肿瘤包括肺癌、结直肠癌、膀胱癌、口咽癌、肾癌等[21]。同时，持续吸烟也会增加SPC的发病风险。日本的一项研究发现，与不吸烟组肿瘤患者比较，吸烟组肿瘤患者的SPC发病风险增加了59%；而在FPC确诊后戒烟，能够有效降低SPC的发病风险，尤其是吸烟相关SPC[31]。美国的一项研究也发现，持续吸烟的肿瘤患者，再患结直肠癌、膀胱癌等吸烟相关SPC的风险增加，而FPC确诊后戒烟则能够降低SPC的发病风险，尤其是吸烟相关的SPC[32]。

FPC确诊后戒烟能够推迟SPC的发病时间，延长患者的总生存时间。相关研究表明，与持续吸烟的肿瘤患者相比，FPC确诊后戒烟患者的SPC发病时间能够推迟约5年（P=0.005），生存期能够延长7.18年（P=0.004）[33]。上述研究表明，临床上应建议肿瘤患者尽早戒烟，以降低SPC的发病风险，延长SPC的发病时间及MPC患者的生存时间。

3.2.2 酗酒及肥胖酗酒与肥胖均与SPC的发病风险有关，酗酒的肿瘤患者再患乳腺癌的风险较未酗酒患者增加，肥胖肿瘤患者再患乳腺癌、子宫内膜癌的风险较非肥胖肿瘤患者增加，且减肥后上述风险均有下降趋势[32]。

3.3 医源性因素

3.3.1 放射治疗放射治疗既能够治疗肿瘤，又能够诱导肿瘤的发生。近年来，有关放射治疗后诱发SPC的研究不断报道。放射治疗诱发SPC多出现在放射区域内或边缘，如直肠癌放射治疗后，SPC病灶主要分布在胃肠道、前列腺、膀胱、输尿管[34]。乳腺癌放射治疗后，SPC病灶主要分布在肺部，且放疗组患者的第二原发肺癌发病危险比为非放疗组患者的10倍[22]。前列腺癌MPC放射治疗后，再患血液系统恶性肿瘤、食管癌、肝癌、肺癌和膀胱癌等SPC的概率均增加[19]。相关研究发现，乳腺癌患者放射治疗后，第二原发肺癌的发生风险与放射剂量呈线性相关[35-36]。目前，针对临床上行放射治疗的肿瘤患者，应注意对放射治疗区域内及边缘组织或脏器的筛查，适当延长随访时间。

现阶段，临床上常用的三维适形放射治疗、适形调强放射治疗、立体定向放射治疗、螺旋断层放射治疗、图像引导放射治疗等光子治疗技术迅速发展，但由于放射治疗过程中肿瘤周围正常组织也要接受很大剂量的照射，因而增加了SPC的发病风险。据报道，质子束由于其穿过物质形成“布拉格峰”的特性，到达肿瘤前正常组织接受的照射剂量非常少，到达肿瘤之后照射剂量迅速下降，使肿瘤周围正常组织接受的散射减少，极大降低了放疗诱发SPC的风险[37]。虽然质子治疗技术尚未应用于临床，但相关研究正在进行，相信质子治疗技术的应用能大幅度降低放射治疗诱导的MPC的发生。

3.3.2 化学治疗肿瘤患者经含烷化剂方案化疗后，可能发生治疗相关急性白血病及实体瘤，尤其是肺癌、胃癌、肉瘤和膀胱癌，这种治疗相关肿瘤通常发生在化疗后10年内[38]。拓扑异构酶抑制剂Ⅱ（如依托泊苷）可导致染色体11q23上混合系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）基因异位，继而增加白血病的发病风险，但该风险可在化学治疗结束10年后下降[39-40]。据报道，化学治疗相关SPC的发病风险主要受药物剂量及药物使用时间的影响，因此临床上应控制药物的使用量，注意药物累积。还有研究发现，以铂类为基础的化疗方案也可能增加白血病的发病风险，然而化疗给睾丸癌和卵巢癌患者带来的生存优势远远超过白血病的绝对风险[41-42]。拓扑异构酶抑制剂Ⅱ、烷化剂类、抗代谢类抗肿瘤药物均能在一定程度上引起治疗相关SPC，但在肿瘤患者的晚期治疗、辅助治疗及新辅助治疗中，抗肿瘤化疗药物目前仍不可替代。因此临床上应谨慎用药，避免大剂量用药。

4 MPC的治疗

目前，MPC治疗方案的选择尚无统一标准。无论是同时性MPC还是异时性MPC患者，都应尽可能地同时或先后完整切除病灶。针对双原发癌患者的研究发现，双癌切除组患者较非双癌切除组患者的mOS长41个月[13]。关于肺MPC患者的研究也发现，肺癌切除组患者的2年生存率为85.5%，非肺癌切除组患者的2年生存率为53.3%[15]。对于放射治疗诱发SPC的鼻咽癌患者，手术治疗组3年、5年无瘤生存率均明显高于放射治疗组[43]。因此，无论首发病灶还是SPC，若病灶局限或单一转移灶可切除情况下，应尽可能完整地切除病灶，以延长患者的生存期。

若病灶无法切除，则可以考虑免疫治疗、靶向治疗、化学治疗等综合治疗，而且要规避初发肿瘤治疗时可能对SPC治疗产生的影响，如药物毒性的累积、同一区域放射剂量的累积等。另外，仅接受支持治疗而不进行抗肿瘤治疗是肺MPC患者预后差的独立危险因素[2]。因此，高龄或美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分较差的患者，应尽可能积极地进行抗肿瘤治疗，给予可耐受剂量的抗肿瘤治疗，以减轻不良反应。MPC患者的个体差异较大，因此治疗时应采取个体化治疗方案，综合考虑患者的肿瘤分期、病灶分化程度、疾病进展速度等，选择合理、有效的治疗方案。

5 预后

已有研究发现，MPC患者与仅患一种肿瘤患者的预后无差异[20,27,44]，其原因可能与外科手术完整切除率逐渐增高、术后管理日渐规范、患者生存期延长有关。但乳腺MPC较乳腺非MPC患者的预后差，同时性MPC较异时性MPC患者的预后差[16,25]。韩国的一项关于肾MPC的大型回顾性研究发现，肾癌患者中，MPC组和非MPC组患者的10年生存率分别为60.9%、63.1%，差异无统计学意义（P＞0.05），但在随访的前8年，MPC组患者的总生存率高于非MPC组，可能由于非MPC组患者多处于晚期，生存期较短；而8年后非MPC组患者的总生存率高于MPC组，可能由于MPC组患者受SPC病灶的影响，生存期缩短[45]。年龄、病灶分化程度、疾病分期、SPC病灶分布、两癌间隔时间、肿瘤的治疗等多种因素与MPC患者的预后有关[2,16,46]。

6 小结与展望

自2009年，中国启动了覆盖4000万女性的农村妇女“两癌”筛查项目，早期肿瘤的诊出率增加，延长了肿瘤患者生存期，MPC的发病率也有所增加。近年来，随着正电子发射型计算机断层显像/计算机体层扫描（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）的广泛应用，PET/CT在MPC筛查和诊断中的优势逐渐显露。PET/CT检查可以通过计算△SUVmax值来鉴别转移灶和SPC，为临床诊断提供参考。另外，MPC患者的个体差异较大，而目前临床尚缺乏统一治疗原则。因此，针对MPC患者，建议尽早、多次进行多学科讨论。MPC患者的早发现、早诊断及合理的治疗，对延长患者的生存时间具有重要意义。