LINC-ROR在消化系统肿瘤中的研究进展

陈伟，徐岷

江苏大学附属医院消化内科，江苏 镇江212013

消化系统肿瘤是以侵袭性和化学抗性为特征的常见恶性肿瘤，全球每年因消化系统肿瘤而死亡的人数超过300万[1]。尽管目前消化系统肿瘤的治疗效果有所改善，但患者的预后仍不理想。因此，寻找消化系统肿瘤的生物标志物及治疗靶点具有重要意义。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是长度大于200个核苷酸的非编码RNA，其保守性较差，通过多种机制调节基因表达。研究发现，lncRNA在消化系统肿瘤中异常表达，且在肿瘤的发展过程中具有关键作用[2-3]。基因间长链非编码RNA-重编码调控因子（long intergenic non-protein coding RNA,regulator of reprogramming，LINC-ROR）作为经典的 lncRNA，可调节已经分化的细胞重编程为诱导多能干细胞，且对人胚胎干细胞的自我更新和分化具有重要影响[4]。有研究报道，消化系统肿瘤细胞和组织中LINCROR的表达显著上调，LINC-ROR的致癌功能与多种信号转导途径的调节有关，这可能对恶性肿瘤的发生和发展具有重要意义[5]。本研究对LINCROR在消化系统肿瘤中的研究进展作一综述。

1 食管癌

食管癌是全球病死率第6的恶性肿瘤[6]。研究显示，LINC-ROR及其剪接变体2和4在食管癌组织中的表达量明显高于癌旁组织，其中，变体4在高级别食管癌组织中的表达显著上调，且对鉴别肿瘤和非肿瘤具有中度的敏感性和特异性[7]。LINC-ROR转录本在食管癌的发生发展中可能具有潜在的作用，需要进一步的研究验证。研究发现，食管癌组织和癌旁组织中LINC-ROR和SOX9基因的表达均呈正相关，敲除LINC-ROR可抑制癌基因SOX9的表达，LINC-ROR和SOX9基因共同作用于多个调控性微小RNA（microRNA，miRNA），并且这些miRNA直接负调节LINC-ROR和SOX9基因的表达，从而形成LINC-ROR/miRNA/SOX9调节网络，而LINC-ROR又可以与多个SOX9基因的靶向 miRNA（包括 miRNA-15b、miRNA-33a、miRNA-129、miRNA-145和 miRNA-206）竞争，导致SOX9的表达失调，从而赋予肿瘤干细胞性质，促进肿瘤进展[8]。了解LINC-ROR的作用机制有助于更好地了解食管癌的发病机制和发展过程，为患者提供精确的治疗策略。

2 胃癌

胃癌是较常见的恶性肿瘤之一，其特点是发病率和病死率均较高[9]。研究表明，肿瘤干细胞在胃癌的发展、转移和耐药中具有关键作用，LINCROR可使胃癌干细胞中干性指标八聚体结合蛋白4（octamer-binding protein 4，OCT4）、人性别决定区Y框蛋白2和NANOG的表达上调，说明LINCROR与胃癌干细胞的发展具有密切联系[10]。有研究显示，在胃癌细胞中，LINC-ROR可通过阻断染色质调节因子组蛋白甲基转移酶G9A与癌基因TESC的启动子结合，从而激活癌基因TESC，并促进肿瘤细胞的生长和转移；当LINC-ROR不表达时，组蛋白甲基转移酶G9A与TESC基因的启动子结合，通过靶向沉默TESC的表达，最终抑制肿瘤进展[11]。了解LINC-ROR在胃癌中的作用机制可为胃癌的诊断和治疗提供新的靶点。

3 结直肠癌

结直肠癌是第三大常见的恶性肿瘤，每年约有136万新发病例，是导致全球恶性肿瘤相关死亡的第四大原因，每年约70万人死于结直肠癌[12]。Huang等[13]研究发现，结直肠癌细胞中LINC-ROR可以分别与核不均一性胞核核糖核蛋白（Iheterogeneous nuclear ribonucleoprotein I，hnRNP I）和富含AU元件的RNA结合蛋白1（AU-rich element RNA-binding protein 1，AUF1）相互作用，从而促进c-myc基因的表达。LINC-ROR介导的c-myc表达可能涉及几种机制，该研究集中于LINC-ROR、hnRNPI、AUF1对c-mycmRNA稳定性的调节，发现LINC-ROR对c-myc具有特定的调控作用。虽然LINC-ROR与hnRNPI和AUF1的相互作用均能增强c-mycmRNA的稳定性，但两者存在竞争关系，LINC-ROR与hnRNPI相互作用的同时，抑制了AUF1基因对c-mycmRNA的结合。另有研究发现，癌基因c-myc可调控细胞的多种过程，如细胞增殖、分化、凋亡和干细胞自我更新[14]。

Zhou等[15]研究报道，LINC-ROR的表达与晚期结直肠癌的生物学特征有关，LINC-ROR联合肿瘤抑制因子miRNA-145可作为结直肠癌预后的生物标志物。该研究还显示，miRNA-145在结直肠癌组织中的表达下调，且与LINC-ROR的表达水平呈负相关；LINC-ROR的表达水平与结直肠癌患者的年龄、性别、分化程度无关，与肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、血管侵犯情况及美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期密切相关，其表达水平可影响患者的生存和肿瘤复发。研究表明，敲低LINC-ROR的表达可使抑癌基因p53及其靶基因的蛋白表达水平升高，而LINC-ROR基因的过表达却具有相反的作用，p53与LINC-ROR的表达水平在体内呈负相关。表明LINC-ROR可能通过p53信号转导途径影响结直肠癌的发生和发展[16]。

LINC-ROR是一种新型的癌基因，在结直肠癌中通过与miRNA-145结合影响细胞的干性，调节细胞的增殖，降低化疗敏感性[17]。LINC-ROR介导结直肠癌发生发展的分子机制仍需进一步研究，LINC-ROR可以作为结直肠癌的潜在治疗靶点。

4 肝癌

肝癌是全球第五大常见的恶性肿瘤，也是全球病死率第3的恶性肿瘤[18]。肝癌是一种高度耐治疗的恶性肿瘤，肝癌细胞具有抵抗缺氧等不利条件的能力，且具有较强的耐药性。肝癌的局部治疗如经动脉栓塞治疗可能会导致缺血性坏死，肿瘤细胞在缺氧区域的存活可能导致不完全根除或肿瘤复发[19]。LINC-ROR是一种与缺氧相关的lncRNA，其在体外和体内肝癌细胞中均异常表达。在缺氧期间，肿瘤细胞释放大量的LINC-ROR，从而调节受体细胞中的信号转导途径和细胞存活。研究发现，LINC-ROR作为竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA），可抑制 miRNA的表达，从而调节缺氧诱导因子-1α的表达及肝癌细胞对低氧的反应，增强肝癌的耐药性并促进肿瘤进展[20]。LINC-ROR可作为通过细胞外囊泡转移进行细胞间通讯的介质，通过该重要机制，应激细胞可以向局部微环境内的其他细胞发出信号，促进各种通路的激活，使肿瘤组织获得化学抗性，导致索拉非尼等化疗药物的敏感性下降[21]。

研究发现，LINC-ROR在肝癌组织中高度表达，并且在调控肝癌转移中发挥关键作用；LINCROR可竞争性地结合miRNA-145，上调其靶基因E盒结合锌指蛋白2（zinc finger E-box binding homeobox 2，ZEB2）的表达，促进肝癌细胞的迁移和侵袭[22]。此外，放射疗法治疗肝癌也具有一定的作用。越来越多的证据表明，lnRNA参与各种肿瘤的病理学过程。有研究发现，LINC-ROR还可以调节RAD18基因的表达，从而促进DNA修复，增强肝癌细胞的放射抗性[23]。LINC-ROR/miRNA-145调节网络可能成为肝癌的潜在治疗靶点。

5 胰腺癌

胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，据报道，胰腺癌患者的5年生存率约为7%[24]。因此，了解胰腺癌的发生发展机制和寻找新的治疗方法至关重要。有研究报道，胰腺癌细胞通过提高自噬能力，从而增强对吉西他滨的耐药性[25]。下调LINCROR的表达可增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，而上调LINC-ROR的表达可降低胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，LINC-ROR可以促进胰腺癌细胞自噬，增强胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。LINC-ROR还可以作为ceRNA，部分调控miRNA-124及其靶点丙酮酸激酶M2，从而调节胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性[26]。

Zhan等[27]研究发现，LINC-ROR可以促进胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，并增强体内致瘤和转移能力。LINC-ROR还可以促进E盒结合锌指蛋白1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）的表达，诱导上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），促进肿瘤细胞的侵袭和转移，而ZEB1是调控EMT的重要转录因子，也是一种维持干细胞特性的关键调节因子。

有研究发现，LINC-ROR在胰腺癌组织中的表达水平高于癌旁组织，且LINC-ROR的表达水平与肿瘤大小有关[28]。另有研究发现，抑癌基因miRNA-145可竞争性地抑制LINC-ROR或NANOG的表达，从而抑制胰腺癌干细胞的增殖、侵袭和致瘤性[29]。沉默LINC-ROR的表达可增强miRNA-145对NANOG的负调控，有效降低胰腺癌干细胞的恶性肿瘤特性。肿瘤干细胞具有自我复制、多细胞分化、高致瘤性、耐药性等特征。LINC-ROR可以作为胰腺癌潜在的预后标志物和治疗靶点。

6 小结

综上所述，LINC-ROR与消化系统肿瘤具有密切联系。LINC-ROR在消化系统肿瘤组织中的表达水平高于癌旁组织，沉默LINC-ROR的表达可有效抑制肿瘤的发展。目前的研究发现，LINC-ROR可通过调控相关蛋白的表达促进肿瘤的发生与发展，但其作用机制仍需进一步探索。随着科学技术的不断发展，LINC-ROR在消化系统肿瘤中的调控机制将会逐渐明确，相信在不久的将来，LINCROR在消化系统肿瘤患者的早期诊断、靶向治疗和预后判断中有着更广阔的前景。