复发难治性小细胞肺癌的药物治疗进展△

康岩，李薇

首都医科大学良乡教学医院/北京市房山区良乡医院肿瘤内科，北京 102400

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有类型肺癌的10%～15%，与吸烟关系密切，目前认为其来源于肺上皮的神经内分泌细胞[1]。SCLC恶性程度极高，60%～70%的患者确诊时即为广泛期，中位生存时间仅为9～10个月，2年生存率＜10%[2]。虽然SCLC患者对于放化疗敏感，但大多数患者仍会复发进展。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南根据SCLC化疗结束至复发的时间间隔是否超过90天，将患者分为化疗耐药和化疗敏感两类，前者再治疗的有效率＜10%，后者约为25%[3]。NCCN指南推荐化疗结束至复发的间隔时间＞6个月的SCLC患者可采用原方案化疗，但针对间隔时间≤6个月的复发难治性SCLC，近年来仍无标准方案。本文通过回顾SCLC药物治疗的相关文献，针对复发难治性SCLC的药物治疗进展进行分析和探讨，现报道如下。

1 细胞毒性药物

近年来对于复发难治性SCLC的化学药物治疗乏善可陈，NCCN指南基于多项Ⅱ期临床试验推荐多种单药方案以及部分多药联合方案。而目前研究热点多集中于拓扑异构酶抑制剂和一种新型的海洋生物提取物Lurbinectedin（PM01183）。

1.1 拓扑异构酶抑制剂

拓扑替康是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂，可通过诱导DNA单链可逆性断裂，杀伤细胞周期S期的肿瘤细胞。O'Brien等[4]研究探讨了复发SCLC患者口服拓扑替康和接受最佳支持治疗后的临床获益，结果发现，接受口服拓扑替康患者的中位生存时间为25.9周，长于接受最佳支持治疗患者的13.9周，差异有统计学意义（P＜0.05）；而且接受口服拓扑替康患者的生活质量更好，症状恶化更缓慢。

氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，可导致DNA断裂，抑制肿瘤细胞增殖。Jotte等[5]的Ⅱ期临床试验应用氨柔比星或拓扑替康静脉滴注作为SCLC的二线化疗方案。治疗方法：氨柔比星40 mg/（m2·d），静脉滴注5 min，第1～3天，21天为1个周期；拓扑替康1.5 mg/（m2·d），静脉滴注30 min，第1～5天，21天为1个周期。主要研究终点为总有效率，接受氨柔比星治疗的患者总有效率为44%，高于接受拓扑替康治疗患者的15%，差异有统计学意义（P=0.021）；接受氨柔比星治疗的患者中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）分别为4.5个月和9.2个月，接受拓扑替康治疗的患者中位PFS和OS分别为3.3个月和7.6个月，而且接受氨柔比星治疗的患者不良反应轻于接受拓扑替康治疗的患者。von Pawel等[6]的Ⅲ期临床试验共纳入了637例SCLC患者，按照2∶1分为氨柔比星组和拓扑替康组。主要研究终点为OS，氨柔比星组和拓扑替康组患者的中位OS分别为7.5个月和7.8个月（HR=0.880，P=0.17）；次要研究终点为PFS，氨柔比星组和拓扑替康组患者的中位PFS分别为4.1个月和3.5个月（HR=0.802，P=0.018）。氨柔比星组和拓扑替康组患者的总缓解率分别为31.1%和16.9%，差异有统计学意义（P＜0.01），氨柔比星组患者的不良反应发生率低于拓扑替康组，差异有统计学意义（P＜0.05）。亚组分析结果显示，氨柔比星组和拓扑替康组化疗耐药患者的中位OS分别为6.2个月和5.7个月（HR=0.77，P=0.047）。

虽然氨柔比星的疗效可能优于拓扑替康，但其应用仍有很多争议，且日本患者可能更加获益，因此该药仅在日本获批。Horita等[7]对拓扑替康治疗复发SCLC患者的临床研究进行荟萃分析，共入组14个临床试验的1347例患者，其6个月、12个月生存率分别为37%（95%CI：28%～46%）和9%（95%CI：5%～13%）。该作者再次针对氨柔比星进行了荟萃分析，共入组9个临床试验的803例患者，其6个月、12个月生存率分别为69%（95%CI：61%～78%）和36%（95%CI：28%～44%）；间接认为氨柔比星可使日本和欧美人群获益[8]。Luo等[9]研究纳入了6个临床试验中1369例复发难治性SCLC患者，比较了拓扑替康、伊立替康、氨柔比星、依托泊苷等单药二线方案的疗效，结果发现，氨柔比星无论在有效率还是药物毒性方面均优于拓扑替康，而其他单药方案并不优于拓扑替康。

1.2 RNA聚合酶抑制剂

Lurbinectedin能够选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ媒介的转录过程。它对RNA聚合酶Ⅰ和线粒体RNA聚合酶的活性无影响，也不影响mRNA的正常转录过程。SCLC细胞可能依靠高速运转的转录过程支持其增殖，在动物实验中该药可抑制肿瘤生长。Calvo等[10]在Ⅰ期临床研究中应用多柔比星联合Lurbinectedin的3周方案治疗27例复发SCLC患者，其中12例患者为敏感复发，15例患者为耐药复发。结果发现，完全缓解患者2例，部分缓解患者13例。作为二线方案治疗时，敏感复发患者的有效率为91.7%，中位PFS达到5.8个月；耐药复发患者的有效率为33.3%，中位PFS为3.5个月；作为三线方案治疗时，均为耐药复发患者，有效率为20.0%，中位PFS为1.2个月。而在推荐剂量4.0 mg/m2的情况下，主要的不良反应为可控可逆的血液学毒性、乏力以及消化道反应等。目前，一项随机、多中心的Ⅲ期临床试验ATLANTIS正在进行中，其目的是评价Lurbinectedin联合多柔比星和环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV）方案或拓扑替康方案二线治疗SCLC患者的OS、PFS和客观缓解率（objective response rate，ORR）[11]。因此，随着新型化疗药物以及免疫药物的涌现，新的联合方式可能会改善SCLC的治疗现状。

1.3 单药或者联合化疗

目前复发难治性SCLC的二线以上化疗，临床以单药治疗为主。关于患者是否能够耐受更强的联合化疗，以及联合或者单药化疗的疗效是否存在差异，也有临床试验进行了探讨。法国的GFPC 0501临床试验比较了口服环己亚硝脲+环磷酰胺+依托泊苷方案和CAV方案二线治疗SCLC的临床疗效，主要研究终点是OS，次要终点是PFS、缓解率（response rate，RR）和不良反应。结果显示，接受环己亚硝脲+环磷酰胺+依托泊苷方案治疗的患者中位OS和PFS分别为6.1个月和3.0个月，接受CAV方案治疗的患者中位OS和PFS分别为5.8个月和3.1个月。两种方案的有效率分别为61.6%和45.5%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。因此该试验认为两种方案皆可作为复发难治性SCLC的二线方案[12]。日本的一项Ⅲ期临床研究比较了顺铂/依托泊苷/伊立替康联合化疗（联合化疗组）和拓扑替康单药化疗（单药化疗组）二线治疗SCLC的临床疗效，结果发现，联合化疗组和单药化疗组患者的中位OS分别为18.2个月和12.5个月（HR=0.67，90%CI：0.51～0.88，P=0.0079）。联合化疗组患者的不良反应发生率虽然高，但仅有1例患者为治疗相关死亡，而单纯化疗组中有2例患者为治疗相关死亡[13]。一项将紫杉醇联合吉西他滨作为二线方案的Ⅱ期临床试验共入组33例SCLC患者，其中16例患者为难治性SCLC患者。结果发现，总有效率为30.3%，其中化疗敏感患者的有效率为29.4%，难治性患者的有效为31.3%；中位OS为31周，1年生存率为30.3%；不良反应均可耐受及可控，4级粒细胞减少的发生率为18.2%，3级血小板减少的发生率为24.3%，3级感觉异常的发生率为6.1%，3级贫血的发生率为3%[14]。基于上述试验，选择合适的患者接受联合化疗可能能够提高SCLC患者治疗的有效率和生存时间。

2 靶向药物治疗

靶向治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中已经得到了广泛应用，如针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的靶向药物纷纷问世，可以显著改善NSCLC患者的预后和生活质量。但EGFR在SCLC患者中的表达水平较低甚至不表达，而其他靶向药物，如抗血管生成药物中的贝伐珠单抗、西地尼布、阿柏西普，组蛋白脱乙酰酶抑制剂帕比司他，以及胰岛素样生长因子受体Cixutumumab等，在针对SCLC患者治疗的临床试验中均未达到主要研究终点[15-20]。但随着肿瘤分子生物学机制研究的不断深入以及用药模式的探索，靶向药物治疗在SCLC中的应用现状可能改善。

2.1 酪氨酸激酶受体拮抗剂

舒尼替尼（Sunitinib）是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶受体拮抗剂，可抑制血小板衍生因子受 体 α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）、血小板衍生因子受体β（platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）、血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、血管内皮生长因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）、干细胞因子受体等的表达。Schneider等[21]开展的一项Ⅱ期临床试验探讨了广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）维持治疗的有效性和安全性，具体方案为依托泊苷联合铂类化疗后舒尼替尼50 mg/d维持治疗，连续口服4周，休息2周，直至进展或不能耐受毒性后停药。该试验因停药过多未能达到PFS而提前终止。因此研究者认为其药物不良反应发生率高，不能耐受维持治疗。Spigel等[22]进行的Ⅱ期单臂试验应用舒尼替尼25 mg/d作为ES-SCLC患者一线化疗后的维持治疗，入组34例患者，均无脑转移，1年生存率为54%，中位进展时间为7.6个月，ORR为59%，20%的患者疾病稳定。该研究认为舒尼替尼可能成为SCLC患者化疗后的维持治疗药物。上述临床试验纳入的均为化疗后评估有效或稳定的ES-SCLC患者。Han等[23]开展的Ⅱ期临床试验探讨了复发难治性SCLC患者接受舒尼替尼治疗的有效性，24例患者接受了舒尼替尼治疗，总有效率为9%，中位PFS和OS分别为1.4个月和5.6个月，63%和29%的患者发生3～4级血小板减少和乏力。该研究认为舒尼替尼的有效率较低，不良反应较大，不适合复发难治性SCLC患者的治疗。因此舒尼替尼作为复发难治性SCLC患者的潜在治疗药物，仍需要探索合适的治疗剂量或应用方案。

2.2 Aurora激酶抑制剂

MYC基因是一种癌基因，在人类SCLC中具有较高频率的扩增。Mollaoglu等[24]通过建立SCLC小鼠模型，发现抑癌基因Rb1和TP53的缺失可导致MYC基因扩增，从而造成小鼠形成类似于人类SCLC的侵袭性强、转移率高的肺肿瘤，且对化疗敏感，但极易复发。进行靶向药物筛查后发现，Aurora激酶抑制剂Alisertib联合化疗可以有效抑制肿瘤生长，提高动物生存率。Melichar等[25]开展了一项多中心五臂Ⅱ期临床研究，应用Aurora激酶抑制剂Alisertib治疗耐药或复发的乳腺癌、SCLC、NSCLC、头颈部鳞癌以及胃食管结合部腺癌，其中48例SCLC患者，总有效率和疾病控制率分别为21%和45%，但治疗进展时间仅为2.6个月。虽然有效率较高，但未能转化成PFS获益。鉴于动物实验中Alisertib与化疗联合的抗肿瘤作用更强，一项Ⅱ期临床试验应用Alisertib联合紫杉醇周疗（联合组）和紫杉醇单药周疗（单药组）治疗复发SCLC，结果显示，联合组和单药组患者的中位PFS分别为3.3个月和 2.2个月（HR=0.71，P=0.038），两组患者的OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但联合组患者有获益趋势[26]。因此，期待更多以MYC基因为潜在靶基因的相关药物的研究。

2.3 抗体偶联药物

Delta样配体 3（delta-like ligand 3，DLL3）广泛表达于多种肿瘤干细胞表面，而正常细胞中无表达，约80%的SCLC中表达DLL3蛋白[27-28]。Saunders等[28]在体外实验及动物模型中证实应用抗DLL3蛋白抗体和抗生素Pyrrolobenzodiazepines的抗体偶联药物SC16LD6.5可以抑制肿瘤生长和复发。Rova-T是抗DLL3蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物。Rudin等[27]开展的Ⅰ期临床研究评估了既往接受化疗的SCLC患者应用Rova-T的安全性和有效性，该研究共纳入74例SCLC患者。结果提示Rova-T最大耐受剂量为0.4 mg/kg（每3周用药1次），推荐剂量为0.3 mg/kg（每6周用药1次）；主要不良反应是3级血小板减少（11%）、胸腔积液（8%）和脂肪酶升高（7%）。在有效剂量范围内（0.2 mg/kg或0.4 mg/kg，每3周用药1次；0.3 mg/kg或0.4 mg/kg，每6周用药1次），ORR达18%；而亚组分析中，26例DLL3高表达（≥50%）肿瘤患者的ORR达38%，中位PFS为4.6个月。因此Rova-T受到了广泛关注，可能成为SCLC治疗的新选择。

3 免疫治疗

一直以来SCLC被认为是免疫原性肿瘤，极易合并多种副肿瘤综合征，而且越来越多的证据提示这种免疫原性与疾病预后有关，例如效应T细胞在局限期SCLC中的比例更高，更高的效应T细胞与调节T细胞比例预示了更长的生存时间[29]。目前很多研究提示免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）抗体治疗的有效性与肿瘤突变负荷有关，如针对NSCLC的临床研究证实，接受纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）治疗的高肿瘤突变负荷患者的PFS长于接受单纯化疗的患者[30]。SCLC的发生与吸烟密切相关，长期暴露于致癌物，可能会导致患者具有较高的肿瘤突变负荷，因此提示SCLC可能在PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）的治疗中获益[31]。Hellmann 等[32]对CheckMate 032临床试验中的SCLC患者进行全外显子测序，分析体细胞突变数量，＜143为低负荷，143～247为中负荷，≥248为高负荷。结果发现，高负荷组两药联合（纳武单抗和伊匹单抗）治疗后患者的ORR达46.2%，低负荷组两药联合（纳武单抗和伊匹单抗）治疗后患者的ORR为22.2%；高负荷组纳武单抗单药治疗后患者的ORR为21.3%，低负荷组纳武单抗单药治疗后患者的ORR为6.8%。无论是联合用药还是单独用药，达到完全缓解或部分缓解的患者中位肿瘤突变负荷均约为300。因此，免疫治疗可能是SCLC治疗的新希望。

伊匹单抗是抗细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4,CTLA4）的人源性免疫球蛋白G1（immune globulin G1，IgG1）单克隆抗体，最早被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于不能切除或转移的黑色素瘤。Reck等[33]开展的一项Ⅱ期临床研究将纳入的130例初治ES-SCLC患者分为3组，分别接受单纯化疗、伊匹单抗同步联合化疗、阶段性伊匹单抗联合化疗，结果提示阶段性伊匹单抗联合化疗患者的免疫相关PFS（immune-related PFS，irPFS）达到6.4个月，优于单纯化疗患者的5.3个月（HR=0.64，P=0.03）；而接受阶段性伊匹单抗联合化疗和单纯化疗患者的中位PFS均为5.2个月，中位OS分别为12.9个月和9.9个月，差异均无统计学意义（P＞0.05）。后来Reck等[34]进行了一项多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1132例ESSCLC患者，接受4个周期依托泊苷联合卡铂方案联合或不联合伊匹单抗，结果显示，联合化疗组和单纯化疗组患者的中位OS分别为11.0个月和10.9个月（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，P=0.3775），伊匹单抗联合化疗治疗SCLC未能延长其生存时间。

纳武单抗是拮抗T淋巴细胞表面PD-1受体的人源性免疫球蛋白G4（immune globulin G4，IgG4）单克隆抗体，可以抑制PD-L1和程序性死亡受体配体 2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也称PD-L2）的作用[35]。美国和欧洲多项临床研究提示纳武单抗联合伊匹单抗可用于治疗多种肿瘤。CheckMate 032是一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验，旨在探讨不同剂量纳武单抗联合伊匹单抗治疗化疗进展后SCLC的疗效和安全性，主要研究终点为ORR。该研究将入组的216例患者分为4组，纳武单抗单药组（3 mg/kg，q2w）以及纳武单抗联合伊匹单抗联合用药组（1 mg/kg纳武单抗+1 mg/kg伊匹单抗，1 mg/kg纳武单抗+3 mg/kg伊匹单抗，3 mg/kg纳武单抗+1 mg/kg伊匹单抗）。纳武单抗单药组患者（n=98）的ORR为10%，1 mg/kg纳武单抗+1 mg/kg伊匹单抗联合用药组患者（n=3）的ORR为33%，1 mg/kg纳武单抗+3 mg/kg伊匹单抗联合用药组患者（n=61）的ORR为23%，3 mg/kg纳武单抗+1 mg/kg伊匹单抗联合用药组患者（n=54）的ORR为19%；而纳武单抗单药组、1 mg/kg纳武单抗+3 mg/kg伊匹单抗联合用药组和3 mg/kg纳武单抗+1 mg/kg伊匹单抗联合用药组患者的中位OS分别为4.4、7.7、6.0个月[36]。2018年8月16日美国FDA批准纳武单抗用于含铂类化疗和至少一种其他治疗方案后进展的SCLC患者。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是另外一种人源性抗PD-1受体的IgG4单克隆抗体，目前被美国FDA批准用于一线治疗PD-L1高表达的NSCLC患者。KEYNOTE-028是一项Ⅰb期临床试验，旨在评估派姆单抗治疗实体瘤的安全性和有效性，其中评估了24例PD-1阳性（膜表面≥1%）的既往治疗后进展的SCLC患者，主要研究终点是安全性、耐受性和客观反应率。24例患者均发生了不良反应，7例患者肌无力，7例患者乏力，6例患者咳嗽，仅2例患者发生3～5级不良反应，其中1例患者发生5级结肠炎。疗效方面，1例患者达到完全缓解，7例患者达到部分缓解，中位持续缓解时间为19.4个月[37]。Gadgeel等[38]研究评估了帕博利珠单抗用于ES-SCLC患者化疗后的维持治疗，入组45例患者，均接受了依托泊苷联合卡铂或顺铂方案化疗，化疗结束8周内接受帕博利珠单抗200 mg、q21d的维持治疗。结果显示，患者的中位PFS为1.4个月，1年无进展生存率为13%；中位OS为9.6个月，1年生存率为37%，与历史数据（中位OS为9～10个月）相比无治疗优势[39]。但亚组分析结果显示，20例可进行肿瘤基质PD-L1评估的患者中，PD-L1阳性表达（≥1%）患者为8例，中位PFS为6.5个月，而其他12例患者的中位PFS仅为1.3个月。

4 小结与展望

复发难治性SCLC的治疗目前仍是肿瘤治疗的难点，过去数十年来缺乏新的有效手段或药物提高其治疗的有效率和生存时间。目前的数据显示，免疫治疗和抗体偶联药物Rova-T可能会成为未来治疗SCLC的突破点，特别是免疫治疗后缓解的患者有着较长的持续缓解时间。总之，随着对分子生物学及肿瘤发生发展机制的不断深入研究，SCLC的治疗可能结合液态活检、二代测序等新的分子生物学检测手段，为SCLC患者选择最佳的个体化临床治疗方案提供依据。