糖肾康胶囊成型辅料的选择与工艺研究

黄涛

（天津市儿童医院药剂科，天津300134）

糖肾康胶囊处方来源于临床经验方，由淫羊藿、黄连、黄芪、知母、益母草和丹参等七味药材组成，用于治疗糖尿病肾病，疗效显著[1]。原有糖肾康干燥浸膏粉吸湿性大，流动性差，难以满足生产的要求，宜制粒后再装胶囊。文章以成型率、细粉率和吸湿百分率为指标，筛选不同的辅料及配比，并进一步对制粒后的颗粒的成型率、细粉率、颗粒硬度、流动性和临界相对湿度进行评价[2-4]。

1 材料与方法

1.1 仪器与材料 AB204-N电子天平（万分之一，Mettler-Toledo）；YK-160摇摆制粒机（常州爱斯特干燥设备有限公司）；101-A型数显式电热恒温烘箱（上海阳光仪器有限公司）；SH-01N（C）恒温恒湿试验箱（重庆市永生实验仪器厂）；药典筛（浙江上虞市五星冲压筛具厂）。糖肾康干燥浸膏粉（自制）批号：20180325；各辅料均符合药用标准；其它试剂均为化学纯。

1.2 方法

1.2.1 评价指标

1.2.1.1 颗粒的成型率和细粉率测定：取样品颗粒30 g，称定重量，依次通过20目筛、50目筛及65目筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动5 min。以能通过20目筛，但不能通过50目筛的颗粒为合格颗粒；以能通过65目筛的粉末为细粉。分别精密称定合格颗粒和细粉重量，按公式1和公式2计算成型率（%）和细粉率（%）。

1.2.1.2 颗粒的吸湿百分率测定：预先将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器在室温放置24 h，使其达到平衡，此时干燥器内的相对湿度为75%。在己干燥恒重的称量瓶底部放入约1 g的样品，精密称定，轻摇使其分布均匀，置上述玻璃干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存，分别于4、8、12、24、36、48 和 72 h 定时称重，按公式 3 分别计算不同时间的吸湿百分率（%）。

吸湿百分率（%）

1.2.1．3 颗粒的脆碎度测定：取样品合格颗粒5 g，置脆碎度仪中，旋转5 min，取出颗粒，过50目筛，称量合格颗粒的重量，按公式4计算颗粒的脆碎度。

脆碎度（%）

1.2.2 制剂处方主药与辅料配比的确定 主药由过80目筛的黄连及水提醇沉浸膏粉混合而成。黄连药材的日服剂量为8 g，以出膏率为20%计，则浸膏粉的日服剂量约为1.6 g；淫羊藿、益母草、丹参等六味药材的日服剂量为32 g，以出膏率为10%计，则浸膏粉的日服剂量约为3.2 g。故主药日服剂量约为4.8 g。拟按1日3次，每次1.6 g计算，则每日服用4.8 g。由于胶囊载药量有限，为减少胶囊剂服用粒数，同时考虑到方便制粒的需要，参考文献并结合实际，确定主药与辅料的配比为1∶1[2-3,5]。

1.2.3 单一辅料的筛选 按表1取规定量研细过80目筛的主药与辅料，混匀，加入适量的90%乙醇制软材，置摇摆制粒机中，过40目筛制粒，所得颗粒在40℃烘干，加入适当比例的润滑剂，混匀，过20目标准筛整粒，即得。依次测定成型率、细粉率和吸湿百分率，并以时间为横坐标，吸湿百分率为纵坐标，绘制时间吸湿曲线。

表1 单一辅料与主药处方

1.2.4 混合辅料配比的筛选 按表2取规定量研细过80目筛的主药与辅料，混匀，加入适量的90%乙醇制软材，置摇摆制粒机中，过40目筛制粒，所得颗粒在40℃烘干，加入适当比例的润滑剂，混匀，过20目标准筛整粒，即得。依次测定成型率、细粉率和吸湿百分率，并以时间为横坐标，吸湿百分率为纵坐标，绘制时间吸湿曲线。

表2 混合辅料与主药处方

1.2.5 润湿剂的考察 将浸膏粉与辅料按比例混匀，分别喷入70%乙醇、80%乙醇、90%乙醇制软材，结果以70%乙醇、80%乙醇为润湿剂所制得的软材易结块，过筛困难，易粘筛网，以90%乙醇为润湿剂所制得的软材较好，过筛容易，颗粒成型性好，因此选择90%乙醇为润湿剂，制得颗粒[5]。

1.2.6 颗粒的制备 将浸膏粉与辅料按比例混匀，加入90%乙醇制软材，用量为10%（10 mL/100 g药粉），置摇摆制粒机中，过40目筛制粒，所得颗粒在40℃烘干，加入适当比例的润滑剂，混匀，过20目标准筛整粒，即得。

1.2.7 颗粒临界相对湿度（CRH）的测定 取按前法制备好的颗粒1.0 g，干燥至恒重后，平铺于已恒重的称量瓶底部，精密称量后分别置于分别盛有7种不同浓度的硫酸或不同盐的过饱和盐溶液的干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱保存7 d后称重，计算吸湿百分率（%）[6]。

2 结果

2.1 单一辅料筛选结果 按1.2.3项下方法对单一辅料进行筛选，见表3和图1。

表3 单一辅料颗粒的成型率和细粉率结果

图1 单一辅料颗粒吸湿百分率图

从以上结果可以看出，吸湿百分率最小的是微晶纤维素的处方，但微晶纤维素的成型率低且细粉率高，不宜单独使用。而乳糖的成型率较高，细粉率也较低，且吸湿百分率也略小于其它的处方，乳糖还具有矫味的作用，可以改善该颗粒的苦味。因此，选择微晶纤维素与乳糖不同比例配伍，以筛选制剂处方[7-8]。

2.2 混合辅料配比筛选结果 按1.2.4项下方法对混合辅料配比进行筛选，见表4和图2。

表4 混合辅料颗粒的成型率和细粉率结果

图2 混合辅料与主药吸湿曲线图

从混合辅料的不同配比结果看，微晶纤维素与乳糖配伍后，成型性较好改善。吸湿性考察结果表明，微晶纤维素与乳糖比例为1∶3与2∶3时吸湿性较高，其余混合辅料配比吸湿程度较接近。微晶纤维素与乳糖比例为1∶1时的成型率、细粉率以及吸湿性情况都较好，故选择浸膏：微晶纤维素：乳糖（2∶1∶1）作为该制剂的混合辅料[9-10]。

2.3 颗粒的评价 按1.2.6项下方法制得颗粒3批，并从成型率、细粉率及脆碎度，水分测定，流动性方面对颗粒进行评价。

2.3.1 成型率、细粉率及脆碎度 分别考察所制颗粒的成型率、细粉率以及颗粒硬度（以脆碎度为参数），方法见“1.2.1评价指标”项下颗粒的成型率和细粉率测定以及颗粒的脆碎度测定，见表5。

表5 颗粒的成型率、细粉率和脆碎度测定结果

结论：经过湿法制粒，物料的流动性和吸湿性均得到改善，颗粒脆碎度能达到＜5%的要求，避免了制剂在存储运输过程中，由于受外力而产生过多细粉。成型率可达到80%以上，可以满足生产需求。

2.3.2 颗粒的水分测定 称取合格颗粒适量，精密称定，铺于干燥至恒重的称量瓶中，按2015年版《中国药典》规定进行含水量测定，见表6[11]。

表6 合格颗粒的含水量测定结果

《中国药典》2015版规定：中药硬胶囊剂内容物含水量不得高于9.0%，以上样品含水量均符合药典要求。

2.3.3 颗粒流动性考察 采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1 cm的高度处，取颗粒3份，分别沿漏斗壁倒入最上端的漏斗中，使其从漏斗自然流出，直到最下端漏斗形成的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径2R，测定圆锥体高H，按tgα＝H/R计算，α即为休止角，由tgα得出α值，见表7。

表7 颗粒的休止角

一般认为休止角小于30°时流动性好，小于40°时可以满足生产过程中流动性的需求，以上试验结果表明，休止角在30°左右，所制颗粒的流动性好，符合装胶囊的要求，可以满足生产需要。

2.4 颗粒临界相对湿度（CRH）的测定结果 按

1.2.7项下方法对颗粒临界相对湿度（CRH）进行测定，见表8和图3。

表8 不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率

图3 不同相对湿度下颗粒的吸湿百分率

以表8中的吸湿百分率（%）为纵坐标，相对湿度（RH%）为横坐标作图，见图3。

对图3曲线两端作切线，两曲线交点对应的横坐标即为临界相对湿度（CRH），此颗粒的CRH约为64%，因此颗粒在生产、包装及贮存过程中，相对湿度必须控制在64%以下，以减少水分对颗粒稳定性的影响，从而确保包装的顺利进行及成品的稳定性。

3 讨论

3.1 通常中药浸膏粉吸湿性强、成型性差，直接制粒比较困难，选用适当的辅料是改善其吸湿性、成型性的有效方法。本试验结果表明，几种常用辅料混合使用对本品浸膏粉吸湿性有一定改善作用，并且可以提高其成型性。考虑以微晶纤维素+乳糖（1∶1）制得颗粒不仅具有良好的防潮效果，而且颗粒成型性较好，同时颗粒具有较好的流动性，故确定微晶纤维素+乳糖（1∶1）作为本品的辅料。

3.2 糖肾康胶囊的成型工艺为：取过80目筛的按处方比例混匀的主药浸膏，按主药浸膏+微晶纤维素+乳糖（2∶1∶1）的比例混入辅料，混匀，加入 90%乙醇制软材，用量为10%（10 mL/100 g药粉），置摇摆制粒机中，过40目筛制粒，所得颗粒在40℃烘干，加入适当比例的润滑剂，混匀，过20目标准筛整粒，分装，即得胶囊。经试验考察颗粒堆密度在0.601g/mL左右，0＃胶囊容积为0.67mL，如果填充于0＃胶囊中，其装量可达到0.403 g左右，这样患者每次服用8粒胶囊，可基本满足临床用药的需求。

3.3 临界相对湿度是水溶性药物吸湿量开始急剧增加的相对湿度，是药物吸湿与否的临界值，可以根据它确定生产环境的湿度[12]。本品的临界相对湿度大约为64%。说明生产环境的相对湿度应控制在64%以下，同时对半成品、成品的贮藏条件也提出了相应的要求。