99Tc-MDP与甲泼尼龙治疗Graves眼病的疗效比较

王慧卿 王雪琴 王桂英 李银玉 黄正丽 张继敏 尉杰忠

Graves眼病（Graves ophthalmopathy，简称GO）又称浸润性突眼、甲状腺相关性眼病，是一种多因素造成的复杂的眼眶疾病，居成年人眼眶疾病的首位，这种病不仅影响患者的容貌，损害患者的视功能，给患者带来极大的痛苦和不便。GO的治疗成为临床医师的一大问题。其发病机制被认为是一种器官特异性自身免疫性疾病，当然与环境因素亦有关，如吸烟为GO最重要的可改变的危险因素。治疗方面，需要戒烟，但关键是抗自身免疫，糖皮质激素具有抗免疫、抗炎作用，被临床医师用来治疗GO，近年来有报道，口服泼尼松联合环磷酰胺治疗GO[1]，亦有报道为上穹窿结膜下注射曲安奈德治疗甲状腺相关性眼病[2]，云克作为治疗类风湿性关节炎的重要药物，亦被用于治疗甲状腺相关眼病，本研究将近几年GO应用甲泼尼龙静脉冲击和云克的治疗进行比较，现汇报如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2012年1月—2016年10月大同市第五人民医院内分泌科收治的Graves眼病60例，纳入标准：所有患者根据临床症状、体征、突眼度检测、甲状腺摄碘率及促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）等甲状腺功能、甲状腺彩超和双眼彩超确诊Graves眼病。排除标准：行双眼彩超排除炎性假瘤、球后占位疾病、神经纤维瘤等，除此之外，还排除激素使用的相对禁忌证如高血压、青光眼、感染、糖尿病、消化道溃疡、精神疾病、骨质疏松症、肝肾功能不全等。入选患者其中女45例、男15例，年龄23～51岁。病程3个月～3年。上述患者均有不同程度的突眼及眼部症状：眼胀、眼痛、异物感、畏光、眼睑闭合不全、复视、眼球运动障碍等。根据入院顺序分为激素组和99Tc-MDP组，激素组30例，男24例，女6例，年龄23～50岁，平均（36.47±9.74）岁，病程2个月～3年；99Tc-MDP组30例，男21例，女9例，年龄25～51岁，平均（37.86±10.64）岁，病程5个月～2.5年。两组患者均签署静脉滴注治疗知情同意书，充分告知相关治疗风险及不良反应，本研究经大同市第五人民医院伦理委员会批准，两组资料在年龄、性别、病情方面差异无显著意义，具有可比性，具体比较见表1。

1.2 方法

所有患者治疗突眼前，先给予抗甲亢药物使FT3、FT4、TSH恢复正常2～4周后，开始治疗Graves眼病，所有患者肝、肾功能正常，要求所有患者戒烟，并戴墨镜。99Tc-MDP组将99Tc-MDP（99锝－亚甲基二膦酸盐注射液，成都云克药业有限责任公司生产，国药准字：H20000218，规格：5 mg）10 mg，在临用前将A剂注入B剂瓶内，充分混匀，在室温下静置5min后加入生理盐水250 mL中，静脉缓慢滴入，2～3 h滴完。99Tc-MDP组21 d为1疗程，激素组应用甲泼尼龙（美国辉瑞公司pfizer生产，进口药品注册证号：H20170199，产品批号：T78029，规格：500 mg）500 mg溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，1次/d，连续3 d，每隔4 d再继续静脉滴注3 d，连续3次。同时激素组给予患者口服奥美拉唑20 mg/次，1次/d预防应激性溃疡，碳酸钙胶囊30 mg/d，骨化三醇软胶囊10 μg/d口服预防骨质疏松。观察两组治疗后患者GO症状评分、突眼度、复视及眼球运动改善情况。

1.3 疗效评价

临床活动度评分及疗效判定标准：（1）临床活动度评分（Clinical activity score，简称CAS）[3]：自发性眼球后疼痛感；眼球运动时有疼痛感；眼睑充血；结膜充血；眼睑水肿；球结膜水肿；泪阜水肿。以上各点各1分，共7分，评分越高活动性越强。（2）疗效判定：显效：症状评分恢复至0分或评分下降≥4分；好转：症状评分下降≥2分且＜4分；无效：症状评分下降＜2分；恶化：症状评分增加≥1分，显效率+好转率=有效率。

突眼度减少≥2 mm为显效，减少＜2 mm为好转，突眼度无减少为无效，复视消失为显效，复视距离缩短为好转，复视无变化为无效[4]。眼球运动障碍评定标准[5]：显效：眼球运动自如，眼位正，外观无斜视，复视明显好转；好转：眼球运动障碍部分恢复，复视不同程度改善；无效：眼球运动障碍、复视、斜视等无改善。

1.4 统计方法

表1 两组一般资料比较

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CAS评分比较

治疗前，两组患者CAS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者CAS评分均低于治疗前，且激素组低于99Tc-MDP组，差异有统计学意义（P＜0.05），具体见表2。

表2 两组治疗前后CAS评分比较（分， ±s）

表2 两组治疗前后CAS评分比较（分， ±s）

99Tc-MDP 组 4．70±0．88 2．63±1．16 7．787 0．000激素组 4．80±0．96 2．00±1．14 10．290 0．000 t值 0．421 -2．158 - -P值 0．675 0．035 - -

2.2 两组治疗后比较

两组症状评分、突眼度、复视、眼球运动障碍比较，激素组总有效率明显高于99Tc-MDP组，并有统计学意义（P＜0.05），具体如表3。

表3 两组治疗后比较（n，%）

3 讨论

甲状腺相关眼病的病因至今不是特别明确，但诸多研究表明GO是一种器官特异性自身免疫性疾病[6]，并与多种致病因素有关。就自身免疫因素方面，有T淋巴细胞亚群比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高，淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外基质和胶原纤维，引起单眼或双眼的突出，GO眼病主要病理改变是眼眶内淋巴细胞浸润和眼眶结缔组织和眼外肌的水肿变性，组织病理学发现该病与某些因素有关，其中包括炎性细胞浸润，眼外肌变粗、增厚，眼眶内结缔组织增生，脂肪细胞数目增多等[7]。故治疗方面需要抗免疫治疗。

云克是一种新核素药物[8]，是我国自主研制成功的新药[9]，其有效成分主要是99Tc-MDP，有抗炎、调节免疫作用，云克作为治疗类风湿性关节炎的重要药物[10]，亦被用于治疗甲状腺相关眼病，机制如下：云克可通过99Tc-MDP的化学价态改变，即可通过获得或失去电子而能清除自由基及免疫复合物，保护体内超氧化物歧化酶从而有抗氧化作用，抑制异常的免疫应答，发挥调节免疫功能的作用；亚甲基二磷酸盐还能抑制前列腺素等炎症因子的释放而发挥抗炎镇痛作用；临床试验还发现它能抑制白介素-1和肿瘤坏死因子-a等免疫调解因子参与免疫调节[11]，因这些作用可使GAG生成减少球后的炎症、水肿逐渐减轻，增厚的眼外肌恢复正常，症状缓解。

糖皮质激素可以治疗GO已被医学界所公认，其作用机制在于：（1）甲泼尼龙有强大、非特异的抗炎作用，其与相应受体结合，影响参与炎症的一些基因的转录，故减轻炎性细胞对患者眼眶组织的浸润，减少渗出和组织水肿，改善结膜充血、眼睑浮肿、眼部胀痛等；（2）甲泼尼龙强大的抗免疫作用，研究证实，甲泼尼龙可抑制巨噬细胞对抗原的吞噬，阻止淋巴细胞的有丝分裂和DNA合成，破坏淋巴细胞和浆细胞，故可抗细胞免疫和体液免疫，可阻止免疫细胞对眼部的损伤[12]。但糖皮质激素可静脉滴注，可口服泼尼松治疗GO[13]，亦有医院使用曲安奈德直接球旁注射治疗GO[14]，有研究证实，甲泼尼龙大剂量冲击静脉滴注治疗效果优于口服治疗，而且大剂量冲击治疗的不良反应低于口服激素治疗[15-16]，而且只要将甲泼尼龙总剂量控制在4.5 g内往往可以避免多种不良反应的发生。在本研究中，发现甲泼尼龙大剂量冲击治疗GO（GO症状评分、突眼度、复视、眼球运动障碍等）效果优于云克组，且有统计学差异（P=0.028，0.032，0.034，0.046），国内学者黄艳统计结果为大剂量甲泼尼龙治疗GO的总效率70.0%，云克组总有效率55.6%，虽数据有差异，结果仍是甲泼尼龙治疗GO效果优于云克，与本次研究结果相一致。

综上所述，甲泼尼龙大剂量冲击治疗GO的效果不容置疑，在治疗期间需要定期查血糖、血压、并补充钙剂及活性维生素D、抑制胃酸分泌预防应激性溃疡等，充分利用甲泼尼龙的抗炎、抗免疫作用，避免其不良反应，更好地为GO患者服务。