香芹酚的医学应用综述

(宜春学院 医学院，江西 宜春 336000)

香芹酚(carvacrol，CV)，又名香荆芥酚，是一种单萜酚，与麝香草酚互为同分异构体，化学名称为2-甲基-5-异丙基苯酚，在自然界中普遍存在于许多芳香植物中，如牛至、百里香、冬季香薄荷、亚加菊等芳香植物挥发油中，并已被欧盟纳入“大体安全”(generally recognized as safety，GRAS)，应用前景广阔，现将近几年国内外对香芹酚的医学研究综述如下。

1 抗癌和抗增殖作用

香芹酚有明显的抗癌效果，且可以通过多种机制达到抑癌作用。有实验研究证明[1]以不同浓度的香芹酚(20、40、60、80μmol/L)处理人非小细胞肺癌(NSCLC)NCL-H1299细胞，结果显示，各浓度香芹酚均可抑制细胞存活率，增加细胞凋亡率,与对照组相比有显著差异(P<0.05)，但均不呈浓度依赖性(P>0.05)，与对照组相比香芹酚能明显抑制细胞的侵袭能力(P<0.05)。其可能的机制为增强了caspase-9和TIMP-1的表达，抑制了MMP-9的表达。在另一项对NSCL研究中[2]，香芹酚能通过转录水平、抑制配体磷酸化来下调受体酪氨酸激酶(AXL)的表达，同时香芹酚能抑制NSCL细胞的增殖和迁移。在对抗胃癌BGC-823[3]实验中，香芹酚能显著抑制胃癌细胞增殖，并呈浓度、时间依赖性，同时诱导细胞凋亡，细胞侵袭能力与对照组相比也明显降低(P<0.0001)，香芹酚能明显提高caspase-9和TIMP-1的表达，降低MMP-9的表达，促进PARP裂解，对总ERK、总P38的表达无明显改变，但磷酸化ERK的表达有所降低，磷酸化P38的表达有所升高，揭示香芹酚能促进胃癌细胞凋亡，抑制胃癌细胞增殖及侵袭，对胃癌治疗有一定疗效。香芹酚能通过线粒体凋亡途径和MAPK、PI3K信号通路，诱导人结肠癌细胞株HCT116和LoVo凋亡[4]，并且呈剂量依赖性地抑制两种细胞系的增殖和迁移，同时使细胞周期阻滞在G2/M期。香芹酚也可以通过MAPK通路抑制前列腺癌的增殖和侵袭，诱导凋亡[5]。

2 抗氧化作用

香芹酚具有很强的抗氧化作用。MDA是细胞内脂质氧化的终产物，其在组织中的含量可直接反应体内氧自由基产生和释放水平，间接反应细胞受自由基攻击的程度。在对衰老大鼠(15月龄)卵巢的研究中发现[6]，每日香芹酚30 mg/kg灌胃，连续给药30 d后，与模型组相比，超氧化物歧化酶(SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-PX)明显升高(P<0.05)，丙二醛(MDA)含量降低(P<0.05)，而NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性比模型组明显升高(P<0.05)。同时香芹酚对大鼠卵巢凋亡相关蛋白caspase-3、Bax起抑制作用，上调了Bcl-2蛋白的表达。

用60 mg/kg香芹酚预处理8～11周龄C57 BL/6小鼠[7]，冠状动脉左前降支结扎45 min后，与对照组相比，香芹酚预处理可显著减少心梗面积，减轻线粒体肿胀，降低线粒体基质微粒数、线粒体周围脂滴数及其分裂百分比，均有统计学意义(P<0.05)，说明香芹酚可通过降低线粒体的损伤达到抗氧化作用。

香芹酚可能通过抗氧化而改善帕金森症状[8]。在由利血平诱导的大鼠帕金森模型中，每日腹腔注射香芹酚12.5或25 mg/kg，连续给药30天后，两种剂量香芹酚均能有效减少僵直行为和空口咀嚼运动的数量，免疫组化显示，两组酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞明显增加；也有实验证实香芹酚可通过抗氧化作用改善帕金森大鼠的记忆损伤[9]；还可通过抑制氧化性低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的泡沫细胞产生，增强动脉组织的自噬水平，发挥抗动脉粥样硬化的作用[10]。

香芹酚可减轻神经元损伤。香芹酚可抑制TRPM 7过表达的HEK293细胞中的TRPM 7电流[11]，并可抑制海马神经元中的TRPM 7样电流，均呈剂量依赖性。香芹酚(>200μm)降低氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation，OGD)诱导的皮层神经元的神经元损伤。缺血缺氧(hypoxic-ischemic，HI)后24h，同侧半球的TRPM 7蛋白水平显著高于对侧半球。香芹酚(30和50 mg/kg)预处理以剂量依赖的方式减轻HI后24h的脑梗死体积，香芹酚预处理也改善了神经行为结果。此外，用香芹酚预处理的动物与HI后3天的溶剂处理组动物相比，脑内TUNEL阳性细胞较少。在HI后24h，香芹酚预处理也增加了Bcl-2/Bax和P-Akt/T-Akt蛋白比值，并降低了Caspase-3蛋白的表达。说明香芹酚可作为TRPM7抑制剂减轻缺血缺氧对神经元的损伤。

3 调节糖、脂代谢和保肝作用

香芹酚有明显的降低血糖作用。在用香芹酚处理链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的1型糖尿病小鼠的实验中发现[12]，连续给药6周后，10、20mg/kg的香芹酚组其血糖与糖尿病组相比明显下降，并呈剂量依赖性，甘油三脂(triglyceride，TG)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)显著下降，但谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)无明显变化。国外的研究发现[13]，通过STZ诱导的1型糖尿病大鼠模型中，连续7天给予25、50mg/kg后，血糖轻微降低，胰岛素水平轻微升高，但没有统计学意义，而ALT、AST、TG和LDH都显著降低，并有统计学意义。两个实验对血糖的调节效果不同，推测其可能的原因是给药时间不同所致，相信随着给药时间的延长会收到预期效果。ALT在肝细胞中存在最多，AST则主要存在于肝细胞中，仅次于心肌，因此当肝细胞受到损伤时，ALT和AST会明显升高，ALT和AST常做为检测肝功能是否受损的重要指标。血糖升高会导致肝损伤[14]，降低血糖可改善肝功能。两者实验都说明香芹酚有保肝作用,可以通过改善血糖水平保护肝功能，也可以不通过改善血糖水平直接保护肝细胞。

4 抗菌作用

香芹酚具有良好的抗菌作用,常被用做食品保鲜剂和防腐剂[15][16]。香芹酚抑菌作用广泛，包括革兰阳性菌和革兰阴性菌。在相同浓度时，香芹酚对革兰氏阳性菌的抑菌效果要好于对革兰氏阴性菌，主要原因是两种细菌包裹细胞外膜的细胞壁结构不同[17]。现已证实，香芹酚对大肠杆菌[18]、金黄色葡萄球菌[18]、鼠伤寒沙门菌[19]、肠炎沙门菌[20]、幽门螺旋杆菌[21]等细菌均有抑制作用。其机制可能为通过破坏细胞膜的完整性、提高细胞膜的通透性来达到抑菌效果。在实验中可以观察到如紫外吸收值增加、电导率升高及一些本来存在于细胞内的酶(如β-半乳糖苷酶)的活性增强[18]。细胞膜的完整性受到破坏，从而导致细胞内的一些物质外溢，如：磷酸盐、碳酸盐、DNA与RNA等，这些都是紫外吸收值增加、电导率升高的原因。在另一项对大肠杆菌的实验中也得到了证实[22]，并在扫描电子显微镜下直接观察到了细菌细胞膜的溶解。进一步的研究表明[23]，香芹酚是由于其疏水性特点，可与质膜上的磷脂结合，并引起脂类堆积，从而破坏膜的稳定性；另有报道指出香芹酚对细胞膜产生作用是由于分子上的羟基，如果没有羟基，香芹酚的抗菌活性会下降[24]，羟基也可增加细胞膜的通透性，淤积的H+通过与羟基结合进入细胞，使细胞膨胀破裂[25]，也有研究表明，以香芹酚为主要成分的牛至精油可以通过抑制磷脂酶的产生，从而达到抑制白色念珠菌的作用[26]。

生物膜是微生物被自身分泌的水合多聚物包裹，覆盖与固体表面含有微生物集落的黏性膜层，是微生物抵抗不利环境的一种不可逆的生存方式[27]。生物膜能增加微生物的耐药性，给治疗带来困难[28]。多项实验证明香芹酚还可通过抑制微生物生物膜的产生达到抑菌效果[29][30]。

5 抗炎作用

在白细胞介素1β(IL-1β)诱导的骨关节炎中[31]，香芹酚能抑制一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的产生，降低诱导型一氧化氮合酶(NOS)和环氧化酶-2(COX-2)的表达。COX-2为诱导型，是体内合成PG的关键酶，而PG是一类活性较强的炎症介质，纳克级就可引起炎症反应。NO是体内常见的自由基，被认为是导致骨关节炎发生发展的重要因素，作用包括协调表达促炎细胞因子、诱导软骨细胞凋亡等[32]。骨关节炎患者血清中NO水平要高于正常人。在痛风性关节炎实验中[33]香芹酚可使TNF-α、IL-1β、PGE2显著下调，TGF-1β显著增加，从而抑制炎症反应，发挥保护作用，香芹酚还可以上调BCL-2表达，下调Bax表达，抑制软骨细胞的凋亡,起到保护作用。

6 治疗哮喘

香芹酚主要是通过抑制炎症反应和免疫调节来治疗哮喘。在由鸡卵蛋白诱导的瑞士雄性小鼠哮喘模型中[34]，香芹酚可抑制COX-2的表达，从而减少PGE2的产生，同时减少白细胞浸润，降低TNF-α水平；在由鸡卵蛋白致敏的豚鼠哮喘模型中[35],给予不同浓度香芹酚(40、80、120 μg/mL)32天后，血清总蛋白(TP)、磷脂酶A2(PLA2)和组胺水平均下降，并呈浓度依赖性；在另一个由鸡卵蛋白致敏的豚鼠哮喘模型中[36]，高浓度香芹酚(80和160 μg/mL)组可显著降低IL-4和内皮素水平，升高IFN-γ水平，说明香芹酚可抑制Th2细胞活性，对Th1细胞有刺激作用，通过免疫调节机制治疗哮喘。在对40名哮喘患者的临床实验中[37]，香芹酚组给以香芹酚1.2 mg/(kg.d)，治疗2个月后，香芹酚组能显著降低日间喘息和运动后喘息，提高第一秒用力呼气容积(FEV1)，降低血清中亚硝酸盐含量。

7 其它生物活性

研究证明香芹酚还具有抗寄生虫作用，对隐孢子虫[38]、异尖线虫病[39]有很好的治疗作用。

8 最新进展

香芹酚由于其不稳定的理化性，及在水中只能部分溶解，限制了其在临床上的广泛应用。纳米材料是指三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围的超精细材料，纳米材料由于颗粒小，表面积大，理化性质稳定，成为当今的研究热点之一。现采用超声降解技术将其制备成香芹酚纳米乳(carvacrol nanoemulsion，CANE)，生物学活性更佳：有实验研究表明CANE可诱导肺癌A549细胞凋亡，抑制自噬，阻滞细胞周期[40]，也可通过减少活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，从线粒体途径诱导A549细胞凋亡[41]。

综述所述，香芹酚在自然界存在广泛，具有抗癌、抗氧化、抑菌、调节血糖、抗炎等多种生物学活性，而且无毒副作用，对环境无污染，应用前景广阔。