肠道微生物与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征及其并发症的相关性研究进展

★ 伍娟 杨眉峰 楼莹 吴润华 陈沁

(1.福建中医药大学临床技能教学中心 福州 350122；2.福建中医药大学中西医结合学院 福州 350122)

肠道微生态系统被认为是人体的一个重要“器官”，它具有重要的生理功能，参与了人体的物质代谢、形成黏膜屏障、促进免疫系统发育与成熟、保护宿主免受病原攻击等多个生理过程。近年来研究显示，肠道菌群失调在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的发生、发展过程中具有重要地位。因此，研究肠道微生物与OSAHS的相关性，分析菌群失调诱发OSAHS靶器官损伤的可能机制，或许能进一步阐明阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的发病机制，并为治疗提供新思路。本研究就肠道微生态失调诱发OSAHS的最新研究进展进行综述，以期对OSAHS的进一步机制研究和治疗选择提供参考。

1 OSAHS研究的现状及困境

OSAHS是睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏器损害，严重影响患者的生活质量和寿命[1]。国外资料显示,在成年人中OSAHS的发病率为2%～4%，在肥胖人群中发病率更高，可高达40%～60%[2]。国内多省市流行病学调查结果显示，成人中OSAHS的患病率为3.62%～4.81%[3-6]。OSAHS是高血压病、冠心病、脑血管疾病、糖尿病、肺心病等疾病的独立发病因素[7]，患者最主要的健康负担是严重的多器官损害并发症。近年来，由于OSAHS具有较高的发病率和死亡率，已越来越受到医生和社会的重视。

OSAHS 的发病机制尚不完全清楚。多数学者认为其发病机制与局部解剖形态异常、气道周围软组织顺应性、气道内外压力差、上气道反射机制受损、中枢呼吸调控不稳定、以及神经肌肉功能等多种因素的影响有关。其中上气道解剖性狭窄及睡眠期间神经肌肉功能紊乱是发生OSAHS的主要因素，不良生活方式和行为习惯引起的超重、肥胖等因素与习惯性打鼾、睡眠呼吸紊乱等疾病有极其密切的关系[8]。OSAHS治疗方法多为气道正压通气治疗、手术治疗、保守治疗及口腔矫治器治疗等，但是病人的依从性不高，未从根本上对OSAHS的发生进行遏制，因此治疗效果都不尽理想，而且无法阻止OSAHS相关并发症的发展。因此，探索OSAHS发病机制以及如何有效地治疗和控制OSAHS仍然是目前医学界需突破的难关之一。

2 肠道微生态概述及与疾病的关系

人体的胃肠道系统中大概有3500种以上细菌，其总量达10～100万亿。其中，革兰阴性菌和厌氧菌占多数，大概是需氧菌的100～1000倍。人体中的肠道微生态是一个动态、复杂的生态系统，它在大多数生理条件下具有自我恢复和保持稳态的能力。肠道微生态的平衡对于促进营养物质消化吸收，维持肠道免疫屏障及拮抗病原微生物等方面意义重大，当影响肠道菌群的因素(如肠道酸碱度、宿主饮食习惯、精神压力、抗生素使用等)发生改变时，肠道内菌群组成、比例失调， 肠道微生物与机体之间的平衡被打破, 菌群就会从能量吸收、内毒素血症、短链脂肪酸、胆碱、胆汁酸代谢和脑肠轴等多种途径影响宿主的健康[9]。大量研究表明，人体肠道微生态的变化与肥胖[10-12]、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)[13-15]、糖尿病[16-18]、细菌性肠炎[19-20]、抑郁症[21-22]、阿尔兹海默症[23]等的发生发展联系密切。Scanlan[24]还曾通过实验研究发现，肠道菌群结构的改变可能对结肠癌的发生有促进作用。

因此，肠道微生态与多种疾病关系密切。以肠道微生物作为新的治疗靶点为人类健康带来希望，肠道微生物与人类基因组变异的相关性研究，越来越引起学者们的重视。

3 肠道微生物与OSAHS及其并发症的研究

肠道微生态系统是人体最庞大和最重要的微生态系统，参与多个代谢途径的调节。OSAHS的睡眠片段化可以改变小鼠体内微生物群落结构[25],在暴露于6周间歇性缺氧状态下的小鼠中发现了更高丰度的厚壁菌和较低丰度的拟杆菌及变形杆菌[26]；常氧恢复后，间歇缺氧组乳酸菌和瘤胃球菌丰度呈显著负相关，黏液菌属和脱硫弧菌的丰富度和血浆LPS水平呈正相关，这些研究表明OSAHS影响肠道微生物的组成和丰度[27]。

3.1 肠道微生物与OSAHS肝损伤 OSAHS导致慢性间歇性缺氧(CIH)。动物实验表明，当动物处于间歇性缺氧状态时，肠道内的总含氧量降低，使厌氧生物有生态选择优势，在肠道内更有竞争力，导致其过度成长；相反，兼性厌氧菌、厌氧菌会处于劣势。Arumugam 等动物研究显示 CIH组普氏菌、脱硫弧菌的丰度显著增加[28]，导致严重的肠通透性的改变，肠道细胞屏障完整性降低，细菌产生的LPS和非甲基化GpG DNA通过门静脉血液向肝脏输送，这些产物刺激内源性免疫系统受体 (TLRs), 启动相关信号通路促使肝脏炎症和纤维化。OSAHS导致肠道微生物的代谢物甘氨鹅脱氧胆酸盐-3-硫酸盐的改变。甘氨鹅脱氧胆酸盐-3-硫酸酯是一种与肝脏功能障碍进展相关的胆汁酸[29],能加速脂肪合成，严重影响体内糖、脂肪代谢，诱发NAFLD。

3.2 肠道微生物与OSAHS动脉粥样硬化 心肌梗塞、中风和外周动脉疾病，这些都是与OSAHS相关的心血管疾病。在CIH和睡眠破碎(SF)动物模型中，发现主动脉壁内膜增厚，弹性纤维网络紊乱和促炎性免疫细胞浸润增加[30-31]。OSAHS通过改变肠道微生物群的变化、肠屏障功能受损及增加内毒素LPS的释放，促进全身炎症反应和胰岛素抵抗，促进高血压的发展及诱发一系列动脉粥样硬化事件(炎症、代谢紊乱和高血压)[32-33]。肠道菌群产物三甲胺N-氧化物水平的增加,导致动脉粥样硬化，与重大不良心血管事件风险的增加有关[34]。CIH和SF独立诱发一系列致动脉粥样硬化事件的因素，因此，在临床和流行病学研究中观察到OSAHS患者有更高的心血管疾病风险。有研究表明在常氧恢复后，间歇缺氧引起的肠道微生物群的变化,至少在短期到中期内是不可逆的,从而继续成为动脉粥样硬化的潜在危险因素[35]。因此，研究由肠道微生物变化介导的OSAHS引起的炎症和代谢综合征之间的相互作用，对于增进我们对OSAHS心血管疾病的理解至关重要。

3.3 肠道微生物与OSAHS高血压 患有阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的人患全身性高血压的风险增加，肠道微生物群对宿主生理的影响越来越明显。动物实验表明，正常的饮食大鼠，OSA对血压没有影响；高脂饮食喂养的大鼠，在OSA 7天和14天后血压分别升高24mmHg和29mmHg (P<0.05)[36]。将高脂饮食的高血压性OSA大鼠的盲肠内容物移植到正常饮食的OSA大鼠中，可导致与供者相似的高血压(分别在OSA 7天后和14天后分别增加14mmHg和32mmHg，P<0.05)[36]。这些研究证实了肠道菌群失调与高血压之间的因果关系，提示调控微生物群可能是OSAHS引起的高血压的可行治疗方法。

3.4 肠道微生物与OSAHS糖尿病 慢性间歇缺氧导致肝脏糖异生作用增强，促进活性氧大量增加并发生氧化应激，导致血管内皮功能紊乱，引起胰岛素抵抗(IR)[37-38]。OSAHS患者夜间反复发生呼吸暂停及间歇低氧，机体内单核细胞及中性粒细胞暴发性增多，发生系统性炎症反应，炎性介质的增加抑制脂肪组织和肌肉组织对糖的摄取，并升高抗胰岛素激素水平，促进 IR，引发糖代谢紊乱。OSAHS可以改变体内微生物群落结构，肠道菌群失调后产生的LPS可通过TLR-4受体依赖途径或非依赖途径激活炎症反应链，引起TNF-a、IL-6、一氧化氮合酶、核因子κB(NF-κB)炎症因子的抑制因子表达增加，进而导致IR。IR作为代谢综合征的核心环节，是OSAHS引起系统性损害的重要机制。如此，通过调控肠道菌群或许能为OSAHS糖尿病的治疗提供新策略。

3.5 肠道微生物与OSAHS肾病 肾缺血和缺氧是肾功能衰竭发展的重要因素。研究显示肾功能加速下降的风险与夜间低氧血症独立相关[39]。Schober等[40]研究发现 AHI>15 次/h 的患者肾病发病率更高。OSAHS引起肠微生物组生产的代谢物(三甲胺N-氧化物)的改变，三甲胺N-氧化物在慢性肾脏疾病患者中升高[41]。因此，改变的肠道菌群多样性可能是OSAHS与肾病并发症之间的关键联系。

3.6 肠道微生物与OSAHS认知功能障碍 CIH及氧化应激导致大脑神经元凋亡、大脑皮质、海马以及全脑萎缩，可引起OSAHS患者不同程度的认知功能障碍[42]。肠脑轴(GBA)是大脑与肠道之间由神经-内分泌介导的双向应答系统，连接着大脑的情感认知和外周肠道的功能。肠道菌群通过GBA 与情感、认知密切相关，大脑中的一些神经递质如血清素 (5-羟色胺) 可以作用于大脑中的快乐中枢, 引起愉悦；同时5-羟色胺也参与调节肠道动力、胃肠道通透性及介导炎症反应的发生[43]。肠道菌群可通过影响肠嗜铬细胞的数量和功能，从而影响5-羟色胺的释放[44]；由肠道乳杆菌和双歧杆菌等益生菌酵解未消化吸收的碳水化合物形成的代谢产物短链脂肪酸，也可促进5-羟色胺分泌。肠道中的蓝藻细菌和蓝绿藻等产生的神经毒性物质丙烯酰胺 (BMAA) 通过激活NADA 受体 (N-methyl-D-asparticacid receptor)、引发氧化应激并降解谷胱甘肽，从而导致阿尔兹海默症的神经病变[45]。肠道蓝藻细菌产生的其他神经毒素如类毒素，可能也会引发退行性神经病变[46]。

4 小结

综上所述，肠道微生物与OSAHS及其并发症关系密切，但目前尚没有临床研究能完全概括其诱发机制，因此有关肠道微生物对OSAHS的影响途径尚需进一步阐明和证实。睡眠呼吸疾病是当下还不为大众熟知的新领域，继续深入研究OSAHS及其并发症的发病机制、寻找更为有效的治疗手段将成为未来研究工作的重点。而肠道微生物作为人体最庞大的生态体系，其复杂的组成及功能特点决定了其与宿主生理代谢息息相关。目前虽然已经发现许多调节肠道微生物的食物和药物，但真正实现药物针对性调控肠道微生物仍在研究中，需要科学家进一步深入地研究和探索。因此从肠道微生物出发，探索肠道微生物与OSAHS及其并发症的联系，确定与OSAHS相关的特定菌群，或许能为深陷困境的OSAHS防控提供一种新方法和新思路。