腹膜间皮瘤患者诊治中并发Wernicke脑病一例及文献复习

陈 伽，陈 丹，李 玥，沈 航，李 骥，钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1内科 2消化内科 3神经内科，北京 100730

Wernicke脑病(Wernicke’s encephalopathy，WE)是由于维生素B1(vitamin B1，VitB1)缺乏所致的中枢神经系统代谢性脑病，临床以眼肌麻痹、共济失调和意识障碍“三主征”为典型表现。WE根据是否酗酒可分为酒精性WE及非酒精性WE，前者相对多见，后者则多由各种引起VitB1缺乏的因素而致，如长期肠外营养、胃肠道手术、妊娠剧吐、VitB1吸收障碍等。故长期禁食、营养摄入不足或胃肠道疾病的患者若突发神经精神症状需考虑WE可能，尽量避免误诊、漏诊而延误治疗。北京协和医院于2012年9月至10月收治1例“腹痛、发热”患者，初期原发病诊断未明，在试验性抗结核治疗过程中并发WE，现报道如下。

临床资料

患者，男，29岁，因“腹胀、腹痛1年半，四肢抽动、言语障碍1周”于2012年9月26日入我院。2011年4月患者无明显诱因出现腹胀，伴腹部游走性针刺样疼痛，腹围逐渐增加。2011年11月开始出现午后低热，伴盗汗，间断呕吐胃内容物，无腹泻。外院查胃镜、胸部CT均未见明显异常，自服抗生素无效。2012年3月外院查腹部超声：右下腹腹膜增厚约11.5 mm，腹膜上可见2个低回声结节，大小分别为1.2 cm×0.8 cm、0.5 cm×0.5 cm，形态尚规则，边界清晰；肠间少量积液。行腹膜占位穿刺，病理检查结果显示：少许成片的小圆细胞，细胞无明显异型性，抗酸染色阴性。考虑不除外结核性腹膜炎，给予对氨基水杨酸异烟肼0.3 g 3次/d、利福喷丁0.45 g 2次/周、吡嗪酰胺1.5 g 1次/d(8月始改为丙硫异烟胺0.2 g 3次/d)、乙胺丁醇0.75 g 1次/d抗结核治疗6个月。后患者腹胀、腹痛、呕吐部分好转，仍间断低热，腹围增加同前。2012年9月19日患者开始出现阵发性四肢不自主抽动，伴言语表达障碍，无头痛、呕吐、意识障碍，持续1～2 h后自行缓解，并逐渐出现行走不稳，遂自行停用抗结核药物，症状无缓解。病程中，患者食欲明显下降，入院前3个月进食量减少2/3，自发病以来体质量下降25 kg。既往及个人史：反复肝吸虫感染，规律口服吡喹酮、阿苯达唑治疗后好转；否认结核病史或结核病接触史；兽医，长期牛接触史，有食用生鱼史，否认长期饮酒史。入院查体：体质量指数15.2 kg/m2，神情语利，定向力正常，皮肤干燥，浅表淋巴结未及，眼球各向运动不受限，未见眼球震颤，双肺未闻及干湿啰音，心率110次/min，心律齐，腹围77 cm，腹壁柔韧感，全腹无压痛、反跳痛或肌紧张，移动性浊音阳性，双下肢无水肿。蹒跚步态，四肢肌力正常，肌张力稍高，轮替试验阳性，跟膝胫试验可疑阳性，颈项强直阴性，双侧巴氏征可疑阳性。

入院完善检查，查血红蛋白 84 g/L，白蛋白26 g/L，肝肾功能正常，超敏C反应蛋白 189.18 mg/L，血沉 111 mm/h。腹水常规：黄色微浑，细胞总数 3180×106/L，白细胞总数 240×106/L，单核 0.8，多核 0.2；腹水生化：总蛋白(TP)53 g/L，白蛋白(Alb)19 g/L，腺苷脱氨酶(ADA)6.8 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)83 U/L；腹水结核感染T细胞检测(T-SPOT.TB)、抗酸染色均为阴性；腹水细胞学：未见癌细胞。腹盆增强CT：腹盆腔积液；大网膜增厚，可见腹膜多发结节(图1)，腹膜后及肠系膜区小淋巴结。外院腹膜占位穿刺病理我院会诊：可见间皮细胞(图2)；免疫组织化学示CK8/18(+)，Mesothelial(±)，Actin(-)，CK(+)，CK5/6(-)，CD68(±)，Vimentin(+)，Calretinin(-)，EMA(+)，Ki- 67 index<1%，D2- 40(+)，S- 100(-)；病变符合间皮瘤。

图1腹盆增强CT：腹盆腔积液，大网膜增厚，可见腹膜多发结节(A和B，白箭头)

Fig1Abdominal and pelvic enhanced CT scans：ascites and pelvic effusion，thickened greater omentum，and peritoneal multiple nodules(A and B，the white arrows)

图2腹膜占位穿刺病理符合间皮瘤(HE，×200)

Fig2Mesothelioma was confirmed after biopsy of peritoneal space-occupying lesion confirmed(HE，×200)

入院后患者仍间断发热，体温为37.6～39.0 ℃。2012年9月27日再发四肢抽搐，伴谵妄、定向力障碍，无口吐白沫、二便失禁等。腰穿示脑脊液压力155 mmH20。脑脊液检查：细胞总数 2×106/L，蛋白 1.05 g/L，氯117 mmol/L，葡萄糖3.1 mmol/L；脑脊液墨汁染色、隐球菌抗原、单纯疱疹病毒抗体、弓形虫抗体、细菌涂片及培养均阴性。血清、脑脊液Hu-Yo-Ri抗体阴性。血氨正常。头MRI检查结果显示：脑沟裂池增宽。考虑WE可能性大，给予VitB1 100 mg 每日1次 肌肉注射治疗3 d后四肢抽搐、谵妄等症状基本消失。最终诊断：弥漫型腹膜间皮瘤并发WE。

讨 论

本例患者为青年男性，慢性病程，存在消化系统及神经系统两方面问题：(1)消化系统：表现为腹胀、腹痛、发热、消瘦，非门脉高压性腹水，腹盆CT提示腹膜增厚、多发结节，组织病理学确诊为弥漫型腹膜间皮瘤。(2)神经系统：治疗后期逐渐出现四肢抽搐、共济失调、谵妄等精神神经症状，头MRI示脑沟裂池增宽，腰穿示脑脊液压力正常，蛋白水平明显升高，病原学证据均为阴性。定位诊断方面，患者存在谵妄状态、定向障碍、言语障碍等以意识内容改变为主的高级神经活动障碍，考虑大脑皮层或上行网状激活系统受损。患者存在步态改变、轮替试验及跟膝胫试验欠稳准等共济失调表现，提示小脑或其联系纤维受损。定性诊断方面，患者原发病为恶性间皮瘤，但腹膜间皮瘤并不能解释其相关神经精神症状，考虑同时合并其他疾病。患者病程长达1年半，存在间断呕吐、食欲下降等消化道症状，导致长期营养摄入及吸收不足，继而可引起维生素或其他营养物质缺乏，故需高度警惕WE或其他代谢性脑病可能。因患者存在小脑性共济失调及精神意识改变(以谵妄状态为主)等典型WE临床表现，且脑脊液改变与WE患者相符，给予VitB1治疗3 d后症状基本消失，符合WE的病情转归，故虽然未发现典型头颅MRI改变，仍可临床确诊为WE。

但结合患者病例特点，仍需与以下其他器质性脑病相鉴别：(1)药物所致代谢性脑病：患者病程中持续服用抗结核药物长达6个月，其中异烟肼、丙硫异烟胺两种药物均有一定的中枢神经系统毒性。特别是异烟肼相关中枢神经系统不良反应，可表现为烦躁、兴奋、幻听幻视、行为失控、意识障碍、癫痫样发作等[1]。另有报道指出极少数情况下异烟肼可导致小脑炎，主要表现为共济失调、头晕等不适[2]。上述不良反应均与异烟肼引起的维生素B6(vitamin B6，VitB6)缺乏相关。患者病程中突发四肢抽搐，继而出现共济失调，但停用抗结核药物后，神经精神症状仍进行性加重，且出现谵妄等意识障碍，MRI未见小脑周围异常信号，仅补充VitB1，未补充VitB6症状即明显好转，均与异烟肼所致脑病不符。故不能用异烟肼所致脑病解释疾病全貌。(2)中枢神经系统感染：患者为兽医，多次进食生鱼，既往反复肝吸虫感染，故需警惕同时合并慢性血吸虫感染，尤其是颅内血吸虫感染可能。其他病原如病毒、细菌、结核等引起的中枢神经系统感染亦须除外。但结合患者脑脊液检查、影像学检查及临床转归均不支持上述诊断。(3)副肿瘤综合征：患者腹膜间皮瘤诊断明确，可并发副肿瘤综合征。但其多为亚急性起病，逐渐加重，表现为中枢神经系统损伤，例如边缘性脑炎，可表现为记忆力下降、烦躁、谵妄及癫痫发作等；亚急性小脑变性，可表现为共济失调，且各种类型的副肿瘤综合征可以同时出现。完善头部影像学检查多可见颞叶异常信号，筛查抗神经元抗体结果多为阳性。但患者头MRI未见异常信号，筛查Hu-Yo-Ri抗体阴性，且经VitB1治疗有效，故不支持该诊断。

WE是一种因VitB1缺乏而引起的中枢神经系统代谢性脑病。VitB1是糖代谢中间过程3个关键酶——转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶复合物的辅酶，其缺乏可引起糖代谢障碍和能量生成不足，导致细胞内丙酮酸和乳酸堆积，使主要由葡萄糖供能的神经、脑组织结构及功能发生改变，出现相应的症状和体征[3- 4]。VitB1既不能在体内合成，也不能被大量储存，只能通过外界获取。人体内储存的VitB1仅够使用约18 d，故若其摄入不足持续2～3周，即可逐渐造成相应脑组织或神经损伤[3，5]。慢性酒精中毒患者，由于进食不足、吸收不良和代谢障碍等原因常致VitB1缺乏；非酒精中毒性疾病，如胃肠道疾病、胃肠手术后、妊娠剧吐、营养不良、肠外营养、恶性肿瘤及长期血液透析等，亦可致其缺乏[3，5]。VitB1受体基因缺陷也会导致此病[6]。

WE临床表现为突然发作的神经系统功能障碍，典型表现为“三联征”：眼肌麻痹、共济失调、精神和/或意识障碍，其中以精神意识障碍最常见。除此之外，还可有周围神经、中枢神经核受损表现，以及近期记忆力轻度下降等智力改变。但WE临床表现多不典型，真正具备三联征者仅占16%，28%的患者可能具备2个症状，37%的患者仅有1个症状，19%的患者可无症状[3]，故患者易被误诊误治，往往尸检才得以证实。WE典型的头颅MRI表现为第三、四脑室及中脑导水管周围灰质出现对称性的长T1、长T2异常信号，在FLAIR 相因可以排除脑脊液的干扰表现为清晰的高信号病灶[7]。且不同于酒精性WE，部分非酒精性WE患者MRI还可出现脑神经、大脑皮质及小脑等不典型部位受累的表现[8]。WE患者脑脊液可正常或表现为蛋白轻度增多，一般不大于1 g/L。约50%患者在病程后期可出现脑电图异常，常表现为非特异性轻-中度慢波活动[3，5]。此外，还可直接检测血中VitB1浓度，尤其是二磷酸硫胺浓度以协助诊断[9]。但WE尚没有统一的诊断标准。2010 年欧洲神经病学会联盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)诊断标准为：有营养障碍或长期饮酒史，眼部症状，小脑性共济失调，精神意识改变或轻度记忆功能障碍[10]。英国皇家内科医学院(the Royal College of Physicians，RCP)则建议对于存在酗酒史的患者，若出现下列任意1项不能解释的临床表现：精神状态改变、记忆或步态异常、眼肌麻痹、低体温、低血压，即可诊断为WE[11]。

目前胃肠外方式补充VitB1为WE的主要治疗方法，但其应用剂量目前尚无统一标准。ENFS的推荐意见为：(1)在疑似或者确诊患者中应用；(2)推荐用量为VitB1 200 mg 每日3次 静脉注射；(3)在使用碳水化合物前予补充治疗，继之以正常饮食；(4)治疗应持续进行，直到临床症状、体征不能再改善[10]。RCP亦推荐每日3次静脉注射VitB1，但其推荐剂量为500 mg/次[11]。而国内报道疑诊WE病例大多采用静脉或肌肉注射VitB1 100 mg 每日2～3次，连续使用3 d观察病情变化。若按此剂量治疗3 d后神经系统症状仍未缓解，则考虑停药。亦有文献指出，对于存在WE高危因素的患者，可预防性予VitB1 250 mg肌肉注射3～5 d[12]。但应注意在补充VitB1之前避免使用葡萄糖，因葡萄糖的代谢过程会消耗VitB1，从而使病情加重。对于酒精性WE的患者，治疗上应首先强调戒酒。若治疗有效，大多数患者的眼肌麻痹症状可在数小时至数天内改善，共济失调及精神症状通常需要1周或数周可改善，而记忆障碍的恢复往往需要1年左右，但半数以上的患者往往不能完全恢复。本例患者接受VitB1治疗3 d后神经系统症状基本消失，提示患者神经系统的疾患预后较好。

因WE临床表现多不典型，且预后欠佳，故需临床医生对其提高警惕，争取做到早期预防、早期诊断、早期干预。就本例患者而言，虽在多次住院期间均已接受肠外营养支持，但其多侧重于能量补充，而忽视了营养配比，未能保证足够的维生素摄入；院外随诊期间亦未能考虑到患者进食情况，忽略了维生素的补充，最终导致患者并发WE。因此，若临床医生能重视WE的预防，及时考虑到患者的营养状态，特别是对于长期禁食或进食减少、肠外营养、酗酒的患者，必要时积极补充VitB1等维生素及其他营养素，或可避免WE或其他代谢性脑病的发生。

综上，消化内科病房患者出现精神神经症状，应重视代谢性脑病的鉴别诊断，寻找代谢性脑病的诊治线索，合理安排影像学检查。对于长期营养不良或吸收障碍的患者，更应将WE列入重要的防治范畴，对WE高危或疑似患者，应积极补充VitB1，以求改善患者预后。