养阴生肌散(膜)局部治疗复发性口腔溃疡的系统评价

胡永寿 李喜香 刘军刚

复发性口腔溃疡(recurrent oral ulcer，ROU)是一种最常见的疾病，估计影响到25%的人群[1]。它的病因并不清晰，治疗仅是对症性的[2]。中医认为该病属“口疮”、“口疡”等范畴，以口疮反复发作，黏膜灼痛，缠绵难愈为主要临床表现，病机以“火”为主，与饮食劳倦、体质状况有关，与心、脾关系最为相关，治疗上以消炎、止痛、收敛、生肌等为主要治法[3]。

“养阴生肌散和膜主要指以青黛、黄柏、龙胆草、冰片等纯中药成分组方而制备的供局部使用的散剂或膜剂。其具有养阴生肌、消肿止痛之功效，主要应用于口腔溃疡的局部治疗。本研究利用循证医学的方法系统评价养阴生肌散(膜)治疗ROU的疗效和安全性及两者的优劣，进一步评估其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

全面检索公开发表的“养阴生肌散(膜)”局部治疗ROU的随机对照试验研究文献。患者均符合“ROU”的诊断，诊断标准为《口腔黏膜病学》或《口腔内科学》。试验组给予养阴生肌散(膜)局部治疗，对照组给予常规治疗或其他治疗方法。以疗效(总有效率)和(或)不良反应作为主要结局指标。排除分组策略、干预措施和结局指标不符合纳入标准的临床研究、重复研究、个案报道、药学实验研究、综述等文献。

1.2 文献检索

以“YangYinShenJi”、“Oral Ulcer”、“Recurrent Oral Ulcer”为检索词检索Cochrane图书馆(2017 年第5 期)、PubMed、PubMed Central(PMC)、Medline、EMBASE；以“养阴生肌”、“口腔溃疡”、“复发性口腔溃疡”为检索词检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、北京万方数据库(WANFANG DATA)、中文科技期刊数据库(VIP)等数据库(检索时间：建库时间至2017 年5 月)。检索后合并资料。

1.3 资料提取与质量评价

由2 名研究者独立检索和筛选文献，并对纳入的文献分别进行质量评价，核对结果后有异议由第3位研究者决定。参照Cochrane系统评价手册5.1.0版的质量评估标准，对纳入文献从随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、不完整资料、选择性报告等方面进行质量评价。

1.4 数据分析

采用RevMan 5.3软件倒方差法进行数据分析，计数资料用危险比(RR)，计量资料采用标准均数差(MD)，两者均以95%置信区间(CI)表示。采用卡方检验分析统计学异质性。无临床异质性(P>0.1或I2<50%)采用固定效应模型；若存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)，分析其原因，如有统计学异质性而无临床异质性，则采用随机效应模型；若异质性比较明显或存在临床异质性，进行亚组分析或采用描述性分析。由于目前缺乏养阴生肌散和养阴生肌膜治疗ROU直接比较研究，本文采用加拿大卫生药品技术总署编写的ITC软件对两者疗效进行间接比较[4-5]。

2 结 果

2.1 检索结果

按检索策略共搜索出相关文献363 篇，全为中文文献。排除数据库间重复文献139 篇；阅读剩余224 篇文献题目、摘要和全文，排除213 篇，最终纳入11 篇文献[6-16]，文献筛选流程见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

11 篇文献共纳入1 837 名受试者(试验组/对照组： 1 055 例/782 例)。其中1 篇文献纳入2 个试验组共用一个阳性对照组数据[10]，因此将文献进行拆分，共得12组数据。所有纳入研究的干预措施为试验组给予养阴生肌散(膜)，局部外用， 3～4 次/d，对照组给予常规治疗，疗程3～10 d不等(表 1)。

图 1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

2.3 文献质量评价

所纳入11 篇文献中，在选择偏倚方面，所有文献均提及使用随机方法，未报道分配隐藏方案。在实施偏倚方面，仅有1篇文献[11]描述使用盲法，其余文献均未描述盲法。在测量偏倚方面，所有文献均依据结局评价标准获得结局指标数据。在失访偏倚方面，只有1 篇文献[13]根据结局报告数据发现存在失访病例，失访率符合RCT要求，其余文献均未发现存在失访情况。在报告偏倚方面，所有文献均报道了主要观察指标。在其他偏倚方面， 5 篇文献[6-7，10，12，16]报告了两组资料可比性(图 2)。

2.4 Meta分析结果

所有文献均以总有效率为结局指标，各研究间无异质性(P=0.42，I2=3%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示养阴生肌散(膜)改善ROU疗效优于对照组治疗(OR=5.22， 95%CI： 3.93～6.93，P<0.000 01， 图 3)。

将养阴生肌散与养阴生肌膜进行亚组分析显示，养阴生肌膜组有统计学异质性，剔除影响异质性的文献[9]后，采用固定效应模型进行meta分析，亚组分析显示养阴生肌散与养阴生肌膜改善ROU疗效均优于对照组治疗(OR=5.08， 95%CI： 3.63～7.10，P<0.000 01与OR=6.67， 95%CI： 3.82～11.66，P<0.000 01， 图 4)。

有4 篇文献[8-9，11，16]将不良反应做为结局指标，均描述治疗组未发生不良反应，其余文献未报到不良反应，故未进行Meta分析。

表 1 纳入文献的一般特征Tab 1 The general characteristics of included literature

采用ITC软件对养阴生肌散和养阴生肌膜治疗ROU总有效率进行间接比较分析。结果显示，养阴生肌膜治疗ROU的总有效率优于养阴生肌散(P=0.009)(表 2)。总有效率结局指标的倒漏斗图分析显示不对称，提示存在发表偏倚(图 5)。

3 讨 论

现代医学认为复发性口腔溃疡的发生可能与遗传[17]、创伤、吸烟、药物、营养不足、胃肠道疾病、内分泌失调、免疫性疾病[18]、精神压力、微生物感染等因素有关。局部用药治疗一般使用抗生素、激素、免疫制剂、氨苯砜、西咪替丁、止痛药、抗炎药、透明质酸钠、硫糖铝制剂等制剂[19-20]。

养阴生肌散(膜)为纯中药制剂，方中青黛凉血解毒，散郁清热，是治疗口舌生疮之常品；牛黄解毒、清凉镇惊，为口腔咽喉疮疡肿毒、疼痛腐烂之要药；黄柏清热泻火燥湿，解疮毒；龙胆草清泻肝实火及湿热；煅石膏可收湿、敛疮、止血；冰片具有清热止痛之功效；而甘草有愈合溃疡，解毒消炎之功力；诸药共奏清热解毒、消肿止痛之功效[21]。临床上可用于心火上炎型口疮的局部治疗，症见口舌生疮、溃烂疼痛等，适用于复发性口腔溃疡、压疮等。现代药理研究表明， 青黛、黄柏对有较强的抑菌作用[22-23]；甘草可减少β受体耐受性发生[24]，使其产生“类肾上腺素”作用，收缩血管；明矾可从细胞中吸收水分，使细胞发生脱水收缩，减少腺体分泌，减少炎症渗出[25]。牛黄、龙胆草、冰片均有抗炎镇痛等多重作用[26-28]。

图 4 养阴生肌散(膜)改善ROU疗效的亚组分析图Fig 4 Subgroup analysis of YangYinShengJi pulvis(membranae) for the improvement of the efficacy of ROU treatment

然而养阴生肌散为传统中药方剂，临床疗效确切，但有其散剂固有的缺点。改造为膜剂后，克服了散剂剂量不准、使用时容易散落等诸多不便之缺点，药膜又能在口腔唾液水份浸溶后黏附在溃疡表面，使膜内药物持久释放而不洒落丢失，保持局部药物足量发挥疗效，并使溃疡部位得到机械性保护。因此从制剂学角度分析可知，养阴生肌膜优于养阴生肌散。由于目前没有养阴生肌散与养阴生肌膜直接比较的临床研究文献，故本研究采用间接比较的方法证实了两者的疗效差异。

虽然本Meta分析结果表明养阴生肌散(膜)局部治疗ROU疗效均优于对照组，且养阴生肌膜疗效更优于养阴生肌散，不良反应在文献中未详细报道。但由于本系统评价纳入的11 项临床研究的文献质量相对较低，且存在发表性偏倚，尚需进行严格的、多中心随机双盲对照研究进一步证实其疗效和安全性。

图 5 总有效率结局指标的倒漏斗图Fig 5 The funnel plot of the total efficacy rate

表 2 养阴生肌散与养阴生肌膜疗效的间接比较Tab 2 Indirect comparison of curative effect of YangYinShengJi preparation(pulvis & membranae)