肺胶样腺癌4 例临床病理分析及文献复习

许海敏，陈晓炎，张 静，王朝夫

（1.上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院北院放射科，上海 201801）

肺胶样腺癌（colloid adenocarcinoma，CA）是一种少见的原发性肺腺癌。2015 版世界卫生组织（World Health Organization,WHO）肺肿瘤分类中，将CA 定义为以丰富的黏液池取代正常肺气腔结构为特征的腺癌，并归入肺腺癌变异型中[1]，其同义词有交界性黏液性囊性肿瘤和黏液性囊腺癌。肺CA 发病率低，目前仍缺乏大宗的病例报道。2015 年，Zenali 等[2]总结了13 例肺CA 的临床病理及分子特征，是近年来文献中纳入病例数较多的研究。2017 年，Sonzogni 等[3]的研究提出，肺CA 和浸润性黏液腺癌是一大类肿瘤，二者可能起源于沿细支气管分布的不同区域的干细胞或祖细胞。2018 年，Cha等[4]总结了10 例肺CA 病例，并提出微乳头成分与患者预后不良有关。本研究拟回顾性分析4 例CA患者的临床病理资料及免疫组织化学（免疫组化）特征，并结合相关文献，探讨其临床病理特征、免疫表型及诊断与鉴别诊断要点，以期加深临床医师对该肿瘤的认识。

资料与方法

一、临床资料

收集2016 年1 月至2019 年6 月期间4 例在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受手术治疗并经病理确诊为肺CA 的病例，复习其临床病史资料，包括患者年龄、性别、吸烟史、就诊时的症状、影像学资料、肿瘤的部位及大小等，并对患者进行随访。

二、方法

复习4 例肺CA 患者的病理资料，包括大体检查记录、HE 染色形态学改变及免疫组化染色结果。所有组织标本均切开后经4%中性甲醛固定24 h，常规取材、脱水、石蜡包埋，行4 μm 厚切片，HE 染色。采用EnVision 方法进行免疫组化检测，所选一抗包括TTF-1、NapsinA、SP-A、CK7、CK20、CDX-2、MUC-1、MUC-2、Villin、MUC5AC、Ki-67。所有一抗均购自DAKO 公司。以已知阳性组织作为阳性对照，以PBS 代替一抗作为阴性对照。基因检测，1 例使用人类EGFR、ALK、ROS1 基因突变联合检测试剂盒（厦门艾德公司）并按照试剂盒说明书进行检测；另1 例采用数字PCR 方法进行检测。

结 果

一、临床特点

4 例CA 患者的临床资料见表1。4 例患者均为老年男性，年龄为61～67 岁，中位年龄为64 岁，其中3 例有吸烟史。1 例患者因全身乏力半年行胸部CT 检查发现肺部肿块；1 例患者因咳嗽、咳痰及活动后胸闷、气促行胸部CT 检查发现肺结节；其余2 例患者为体检发现，无明显症状。影像学检查提示，肿瘤位于右肺上叶3 例，右肺下叶1 例。胸部CT 检查结果提示，3 例病灶呈结节状或团块状高密度影；1 例呈巨大类圆形软组织肿块影。4 例患者中2 例行PET-CT 检查，结果均显示代谢轻度增高。

3 例患者接受了肺叶切除术，1 例行肺段切除术，4 例均行纵隔淋巴结清扫。

二、病理学检查

1.大体检查：例1、例2 及例3 患者的肿瘤均位于肺外周部，呈圆形或类圆形结节状；例4 患者的肿瘤巨大，占据整个右肺上叶，并部分侵及右肺中叶及右肺下叶背段。4 例中2 例肿块边界清楚，2 例边界欠清晰；肿块切面呈灰白、灰黄色，质地偏软，黏冻样，有光泽；肿瘤最大径为1.6～12.0 cm。

2.光学显微镜：4 例肿瘤中，例1 及例4 为纯CA 成分，例2 伴少量实性腺癌成分（＜5%），例3 伴少量腺泡型腺癌成分（10%）。肿瘤组织均富含黏液，形成大片黏液池，肺泡腔扩大并充满黏液，肺泡间隔断裂（见图1）。大部分肿瘤细胞呈单个细胞、簇状、小条索状或微乳头状，漂浮于黏液池中，少量肿瘤细胞呈贴壁生长（见图2），4 例肿瘤中3 例可见微乳头成分。部分肿瘤细胞呈柱状，细胞质内充满黏液，细胞核位于基底部，呈杯状细胞形态，部分细胞核偏位，呈印戒细胞形态（见图3），细胞中度异型，核分裂相少见。断裂的纤维间隔中可见少量淋巴细胞、浆细胞浸润，局部可见含铁血黄素沉积，其中2 例黏液池中可见少量砂砾体（见图2）。

3.免疫表型：4 例CA 的免疫组化检测结果见表2。4 例肿瘤细胞均表达CK7；1 例表达CK20；TTF-1 与NapsinA 表达相似，1 例为弥漫表达，2 例为局灶表达（见图4、5），1 例不表达；SP-A 4 例中仅1 例局灶表达，3 例不表达；4 例中2 例表达CDX-2（见图6）、Villin（2 例均为局灶表达）及MUC-2（1 例为弥漫表达，1 例为局灶表达）；4 例均表达MUC-1，2 例弥漫表达，2 例局 灶表达；4 例中3 例表达MUC5AC，2 例弥漫表达，1 例局灶表达。4 例中2 例Ki-67 约10%，2 例局灶Ki-67 高表达（约30%），其余区域Ki-67 约10%。

图1 肿瘤组织内黏液池形成及肺泡间隔断裂（HE，×100）

图2 肿瘤细胞表现（HE，×200）

图3 肿瘤细胞呈杯状细胞形态或印戒细胞形态（HE，×400）

图4 TTF-1 免疫组化染色（×100）

图5 NapsinA 免疫组化染色（×100）

图6 CDX-2 免疫组化染色（×100）

三、基因检测

4 例CA 中2 例行基因检测，其中1 例（例2）行EGFR、ALK 及ROS1 基因检测，未检测到EGFR突变、未检测到ALK 及ROS1 基因重排；另1 例（例4）行数字PCR 检测，检测到KRAS 外显子2 基因突变，未检测到EGFR 及BRAF（V600E）基因突变，未检测到ALK 及ROS1 基因重排。

四、随访

4 例均获得随访，死亡1 例，随访资料详见表1。1 例（例3）术后31 个月无复发转移。3 例伴微乳结构，其中2 例有转移，其中例1 手术时即有淋巴结转移；例2 术后半年出现骨转移及脑转移；2 例均伴有微乳头结构，例2 除有微乳头结构外，还伴局灶少许实性成分（＜5%）。1 例（例4）于术后半年因肺部感染、呼吸衰竭死亡。

表1 4 例CA 患者的临床资料

表2 4 例CA 的免疫组化标志物检测结果

讨 论

一、临床特点

肺CA 是一种少见的原发性肺腺癌,约占原发性肺癌的0.13%[5]。以往的文献报道中，患者年龄为32.0～81.5 岁，平均年龄为57.0～69.7 岁，男女比例（5∶19）～（7∶3）不等，各个肺叶均可发生，右肺较左肺多见[右肺∶左肺为1∶（1～9）]，肿瘤直径为0.5～15.0 cm[2-8]。本研究4 例患者的年龄、肿瘤部位及大小均与文献报道相似，但本研究4 例患者均为男性，可能是因为病例数较少的原因。文献报道中，吸烟史患者的比例为67.2%（41/61）[2,4-7,9]，本研究的4 例患者中3 例有吸烟史。部分患者有胸痛、咳嗽、乏力等非特异性症状，部分患者无明显症状，为体检时偶然发现。文献报道，肺CA 在CT 影像上呈孤立的实性结节状[5-6]，本研究4 例患者的CT 表现与文献报道类似，均呈实性结节状或团块状。以往研究显示，PET/CT 检查肿瘤FDG 摄取值与肿瘤含黏液量呈负相关，在产生黏液的肺癌中PET/CT 诊断价值有限，尤其是含有丰富黏液成分的肿瘤，PET/CT检查结果假阴性率较高[10-11]。研究报道的6 例肺CA患者中，4 例的PET/CT 检查结果提示代谢增高，2 例代谢不高，作者分析4 例病例代谢增高可能是由于其含有30%～50%不等的非胶样成分，而2 例代谢不高的病例，胶样成分占90%。本研究4 例肺CA 患者中例1 及例4 行PET-CT 检查，结果均显示代谢轻度增高，但2 例中并不含非胶样成分，其具体原理有待于进一步研究。

肺CA 组织形态特征为丰富的黏液池取代正常肺气腔结构，肿瘤细胞为杯状细胞或印戒样细胞，呈单个、簇状、微乳头状等多种排列方式，漂浮于黏液池中，少数也可贴壁生长。Cha 等[4]报道了10 例肺CA，其中7 例可见类似细支气管化生样的纤毛肿瘤细胞，且与邻近的细支气管化生有移行，因此推测CA 可能起源于细支气管化生。另外，该研究还提出CA 存在间质浸润或微乳头结构时侵袭性强、预后差。本研究病例中3 例有微乳头成分，其中2 例发生转移，1 例淋巴结转移，1 例发生骨转移及脑转移。Miyake 等[12]系统地分析了砂砾体在肺癌中的意义，提出砂砾体的出现可以预测肺腺癌具有适合酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗的驱动基因突变（阳性预测值为85%）。本研究病例中，2 例CA 可见少量砂砾体，该形态学改变在以往文献中未见报道，但由于病例数较少，其意义尚不清楚，该2 例中1 例行基因检测，未检测到EGFR 突变，未检测到ALK 及ROS1 基因重排。

二、鉴别诊断

1.肺原发性含黏液的肿瘤：①实体为主伴黏液分泌型腺癌，其以肿瘤细胞构成的实性癌巢为主，仅部分或少数细胞分泌黏液，黏液成分较少。②浸润性黏液腺癌，其与CA 均有丰富的黏液成分，而两者不同之处为，前者肿瘤常呈多灶性、跳跃性生长，边界不清，后者常有较清晰的边界；前者肿瘤细胞主要为杯状细胞，以贴壁生长为主，肺泡结构仍存在，细胞分泌黏液扩散至周边肺泡内，而后者组织学特点为丰富的细胞外黏液破坏肺泡结构，形成黏液池，肿瘤细胞漂浮于黏液池中，细胞为杯状细胞或印戒样细胞，呈单个、簇状、微乳头状以及贴壁生长等多种排列方式。③细支气管腺瘤，近端型细支气管腺瘤[13]（以前称为“纤毛黏液结节性乳头状肿瘤”）肿瘤内及肿瘤周围肺泡腔内常充满黏液，并形成黏液池，与黏液腺癌及CA 有一定相似之处[14-15]，但近端型细支气管腺瘤肿瘤组织主要排列呈腺管状及乳头状结构，有基底细胞、纤毛柱状细胞及黏液细胞3 种细胞成分，且细胞无异型性及核分裂相，无坏死，免疫组化检查基底细胞P63 及P40 呈阳性，可与CA 鉴别。

2.转移性含黏液的腺癌：胃肠道、胰腺、卵巢、乳腺、膀胱等处的黏液腺癌均可转移至肺部，且形态可与肺原发性含黏液的腺癌非常相似。因此，了解患者的临床病史及影像学检查资料非常重要。另外，免疫组化检查结果对鉴别原发与转移性腺癌也有重要作用。

三、免疫表型及分子特征

TTF-1 及NapsinA 在肺腺癌免疫组化检查中具有重要的诊断价值，联用2 个抗体有助于鉴别原发性肺腺癌与转移性癌[16]，但CA 肿瘤细胞TTF-1 及NapsinA 阳性率均较低。Rossi 等[17]的研究显示，TTF-1 及NapsinA 在肺CA 中阳性率分别为33%及17%，相反，肿瘤细胞常表达胃肠道腺癌标志物，如CK20、CDX-2 及MUC-2。本研究4 例肺CA，CK7 均呈弥漫阳性，仅1 例TTF-1 及NapsinA呈弥漫强阳性，其余3 例为局灶表达或不表达，1 例表达CK20，2 例不同程度表达CDX-2、MUC-2 及Villin。Cha 等[4]报道的10 例肺CA 患者中，6 例行MUC5AC 免疫组化检查，均有不同程度表达。本研究4 例肺CA 均表达MUC-1，3 例表达MUC5AC，2 例表达MUC-2。肺CA 常缺乏EGFR 突变及ALK重排，部分病例有KRAS 突变[18]。Zenali 等[2]报道13 例肺CA，其中2 例KRAS 突变，均无EGFR 突变及ALK 基因重排。Cha 等[4]报道10 例肺CA，7 例行EGFR 检测，均为野生型，2 例行KRAS 检测，其中1 例KRAS 突变。本文4 例中2 例行基因检测，1 例检出KRAS 突变（1/1），无EGFR 突变（0/2），无ALK 基因重排（0/2）及ROS1 基因重排（0/2），无BRAF（V600E）基因突变（0/1）。但目前报道的肺CA 病例仍较少，其分子特征仍有待于进一步研究了解。

肺CA 是一种少见的变异型肺腺癌。与普通肺腺癌相比，其预后较好，但仍有少部分病例可发生复发或出现淋巴结转移[2,4]，甚至远处转移[19]。存在非胶样成分、出现间质浸润以及微乳头结构可能提示预后不佳[2,4]。本研究病例中例1 出现淋巴结转移，肿瘤中有微乳头成分；例2 术后半年出现骨转移及脑转移，肿瘤除含有微乳头成分外，局灶伴少许实性成分（＜5%），同样提示微乳头成分及非胶样成分与不良预后相关。例4 虽为纯胶样成分，但肿瘤巨大，患者于术后半年死亡。由于肺CA 发病率低，目前尚无大样本量的临床随访数据，对其生物学行为的研究仍需更多临床数据的积累。