农药制剂生产设备的清洗和验证

2019-03-01陆东亮张树鹏任天瑞

上海化工 2019年2期

陆东亮张树鹏任天瑞

1上海杜邦农化有限公司供应链 (上海 200137)

2贵州大学精细化工研究开发中心（贵州贵阳 550025）

3上海师范大学（上海 200234）

近年来，随着我国农药行业的快速发展，农药生产企业在向多品种、多剂型方向发展的过程中，面临着如何避免交叉污染、确保产品安全的问题[1-3]。农药制剂工厂中，产品切换所要求的清洗标准限值是评价产品转换风险的重要指标。完整的清洁程序由以下4个重要部分组成：（1）正确的清洗标准限值；（2）规范的清洗程序及清洗方法；（3）清洗结果分析程序的建立；（4）清洗程序的文件记录[1]。

1 生产设备清洗标准限值

1.1 设定产品切换中生产设备清洗标准限值目的

设定生产设备清洗标准限值的主要目的是：确保设备被清洗后更换产品时，后续产品可以安全地使用在登记的作物上，不会受到前面产品任何残留杂质的影响。所有清洗标准限值的计算方法都需要以文档的形式至少保存至该产品整个生命周期的结束。清洗标准限值可能会持续更新，生效的版本必须是最新的版本。

1.2 除草剂的清洗标准限值

（1）除草剂的无可见作用剂量（NOEL）

无可见作用剂量是在温室中使用 “剂量/反应”的研究方法，通过观察作物上是否有可视的损伤获得的。临界值设置在ED0（产生0负面影响的有效剂量）和ED10（产生10%负面影响的有效剂量）之间，作为无可见作用剂量计算清洗标准限值。ED5（产生5%负面影响的有效剂量）和ED10经常被当作清洗标准限值的起始点。

（2）安全系数（SF）

在清洗标准限值的计算中使用安全系数进一步减少可能的交叉污染事件。各企业根据自身风险管理政策来决定安全系数级别，通常在2~10之间。

（3）施用量

施用量是清洗标准限值计算中的重要部分。制剂在每种作物上的建议施用量是必不可少的，并且需要考虑很多产品在每种作物上的多次使用。在计算清洗标准限值时，根据公司特定的风险评估方法，使用后续产品在登记作物上最高单次施用量和最高单季施用量的数值。

（4）除草剂清洗水平的计算

以生物学为基础的清洗水平用公式（1）计算。

其中：AR为后续制剂产品最大施用量，用克制剂/万平方米或者毫升制剂/万平方米来表示；

NOEL为在后续产品登记的所有作物中，对前一个产品的活性组分最敏感的作物上的无可见作用剂量，用克活性组分/万平方米表示；

SF为安全系数，从2到10不等。

（5）先前产品包含两个或多个除草剂活性成分的清洗水平的计算

如果先前的除草剂制剂包含两个或多个活性成分，应计算所有残留活性组分的清洗水平。

产品转换时，为了确保所有残留杂质达到清洗标准，需进行分析确认。一种活性组分达到清洗标准时，并不表示所有活性组分的清洗水平都已达到标准。由于不同化学物质的溶解度不同，所以它们不能以同样的比率被清洗液洗掉。这意味着当一种化学物质达到清洗标准时，其他活性组分可能只有部分被洗掉。假如有一种以上的污染物，必须分别计算和分析它们的清洗标准。由于污染物可能在非靶标作物上有协同效应，因此这些活性组分的联合清洗水平不能高于最低清洗标准。

（6）安排生产顺序时需要注意的事项

在安排生产日程时，应考虑下述特别关键的生产顺序：

为满足后续产品生产的外观颜色标准，对于深度染色的活性成分（如二硝基化合物）或带颜色的制剂（如种子处理剂），通常要求清洗到比生物学确定的清洗标准限值更低的程度。

从生产水性制剂转为生产含有机溶剂的制剂，或相反情况时，需要彻底除去先前的溶剂残留。另外，可选用一种既易溶于水又溶于有机溶剂的溶剂再次清洗设备。

当一些吡咯类杀菌剂污染种子处理杀菌剂/杀虫剂时，会对刚出芽的幼苗产生毒性或者抑制种子发芽。

1.3 杀虫剂的清洗标准限值

设定杀虫剂清洗标准限值的目的在于保证下茬作物的安全，同时保证对非靶标生物（如蜜蜂）的安全。一般情况下，将＜1000 mg/L作为杀虫剂清洗标准限值。

（1）叶面喷雾用杀虫剂清洗水平的计算

杀虫剂清洗水平的计算基于蜜蜂的半数致死量（LD50）。杀虫剂活性组分对蜜蜂经口和触杀的半数致死量数据均可获得，而且数据获得快捷，易高度标准化。如果蜜蜂经口和触杀的半数致死量均可用，建议使用二者较低值计算清洗水平，这样可确保这两个暴露途径（通过饲喂和接触）都能涵盖。

其中：LD50以微克活性成分/蜜蜂表示；

HQ为触发值，源自危险商数方法，建议使用值为50，其可有效避免蜜蜂事故，106为转换系数；

SF的默认值为1，假如使用IPM（病虫害综合防治）额外安全系数，由公司决定并对清洗水平的计算负责；

MAF为多个应用因素，默认值为1。

（2）用作种子处理的杀虫剂清洗水平的计算

后续产品最大单次施用量以被处理种子的播种率和用于给100 kg种子做包衣的制剂产品的质量为基础。

后续产品最大单次施用量=被处理种子的播种率(SWR)×种子包衣应用率(SLAR) （3）

因此，计算种衣剂产品中杀虫剂清洗水平的方程如下：

其中：m1为被包衣的种子的质量，kg；

S 为面积，hm2；

m2为100 kg种子包衣制剂产品的质量，g；

1.4 杀菌剂的清洗水平

（1）叶面喷雾杀菌剂的清洁水平

叶面杀菌剂是典型的登记在众多作物上的产品，一般要求喷雾杀菌剂清洗限值小于1000 mg/L。

（2）用于种子处理的杀菌剂的清洗水平

用于种子处理（种衣剂）时，吡咯类杀菌剂也表现出植物生长调节的活性。因此，前面产品是种子处理剂时，确定这些杀菌剂的清洗水平时需要谨慎，建议的清洗水平限值是50 mg/L。

2 规范的清洗程序及清洗方法

建立规范的生产单元清洗流程是有效预防交叉污染最基本的措施。优化的生产顺序能够降低交叉污染的风险并减少废弃物的排放。清洗程序必须考虑生产的类型（合成、制剂生产、液体和固体的包装），生产单元的结构以及详细的生产顺序，以保证残留物含量低于清洗标准限值。

2.1 一般清洗程序

为了尽可能达到清洗标准限值水平，应该把在以前的清洗过程中得到的经验和知识记录下来，文件记录必须做到详细具体。

书面清洗程序必须详述以下内容：所使用的清洗介质（有机溶剂、水、清洗剂、漂白剂、氢氧化钠、膨润土、高岭土、沙、糖、滑石粉等）；对于生产线各个单独模块的清洗顺序；往设备中加入清洗载体的方式；冲洗（用液体或固体）的次数，以及每次冲洗的最小量；拆除（或部分拆除）装置，单独进行人工清洗的模块；对冲洗样品取样位置的描述；内表面干燥程序，烘干或用氮气与压缩空气进行吹扫；清洗介质的废弃/回收程序。

2.2 生产单位（设备）湿洗

湿洗一般用于液体产品生产单元，但有些情况下在固体生产单元清洗程序中也有应用。

湿洗程序的书面文件必须详述以下内容：所用清洗介质（如有机溶剂、水、清洁剂、漂白剂、氢氧化钠）必须能以1%（质量分数）以上的比率溶解、乳化或分散残留杂质；生产线各部件的清洗顺序；将清洗介质送入设备的方式，预先设置的清洗温度及介质搅动时间；冲洗次数，每次冲洗所用清洗介质的最少用量；拆卸设备后用清洗介质手工清洗的部件；设备内表面的冲洗；冲洗液样品的取样位置；用氮气或压缩空气加热或吹洗烘干设备内表面的过程；用过的被污染清洗介质的处理或者再利用程序；非水清洗介质（如有机溶剂）存在的任何潜在健康、安全和环境问题，推荐操作员使用的人身保护设备。

2.3 生产单位（设备）干洗

打开或拆卸生产线上的设备，清除上面的固体沉积物，然后用刷子或真空吸尘器打扫内胆。

固体冲洗材料由不含活性成分的固体惰性材料组成，分为纯粹载体（如蒙脱土、瓷土、沙子、硅石、糖、滑石等）或者载体与表面活性剂的混合体，应根据产品的组成确定冲洗材料类型。

冲洗后一定要再次干洗或湿洗，以清除设备上残留的冲洗材料。另外，在固体配制线上，干洗和湿洗后，清洗液或固体冲洗材料的分析并不能确保后继产品的残留水平低于约定清洁水平，前产品可能以块状的形式隐藏在设备死角，并在生产后继产品时发生移动，进而污染后继产品，使得交叉污染水平高于清洁水平。

2.4 清洗介质的回收

对使用过的清洗介质的循环使用必须在风险/收益评估的基础上进行折中，可以考虑以下几个方面：贮存使用过的清洗介质由于标识不当或与其他产品混合而导致的污染风险；贮存使用过的清洗介质因变质（化学的或细菌的/真菌的）引起的质量风险；重复使用清洗介质节约的成本；减少废弃物产生的生态效益。

2.5 清洗验证

清洗验证中，残留物的分析是从使用过的清洗介质中取样，而不是从后续产品中取样。可以通过以下两个方面进行清洗验证。

（1）目视检查

目视检查是评估清洗步骤是否有效的一种重要、低成本、快速且有效的方法。只要发现设备上有材料的痕迹（灰尘、结块或表面染色），就可以要求重新清洗。

（2）残留率

一般情况下，表面残留物有3种取样方法：①棉签表面擦拭取样法；② 冲洗水取样法；③ 代用品(如色素)仿真法。其中，擦拭法和冲洗法最常用[4-5]。通过计算擦拭法或者冲洗法的残留量，将其与清洗标准限值进行对比，验证清洗水平。

擦拭取样法残留率：用清洁或者含有合适溶剂的棉签等擦拭指定的区域面积，取样部位必须选取清洗的关键点，即设备的边角等最易被固体残留物、液体沾污的地方。可将溶于溶剂中的药品定量施于一定面积的浅盘或薄板表面，所用材质应与被清洗设备表面的材质相同，待溶剂完全蒸发后，再用经溶剂润湿的棉签擦拭（方法与取样相同），分析棉签上的药品量并与施加于干表面的药品量对比，计算单位面积残留率[6]。

冲洗水取样法残留率：检测冲洗水或冲洗溶剂中农药的残留率，将其与清洗标准限值进行对比，验证清洗水平。