中药对照软骨保护剂改善膝骨关节炎功能活动的系统评价

詹倩胡广操王敏龙张梦娇沈钦荣

1.绍兴市中医院 浙江，绍兴 312000 2.浙江中医药大学

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以关节软骨变性、破坏及骨质增生为特征的膝关节疾病，临床主要表现为疼痛、关节僵硬、肿胀畸形等，据不完全统计我国人群患病率达到18%，女性明显高于男性，且随着年龄增长而升高[1]。该病既严重影响患者的日常生活，又是较重的经济负担[2]。随着我国老龄化的加剧，或将成为威胁公众的重大健康问题。在我国，西医用于治疗KOA的口服药物主要包括非类固醇类抗炎药及软骨保护剂，而中医主要依据辨证论治的传统理论采用祛风除湿、补益肝肾、活血壮筋等治疗原则组方用药。目前，两者疗效的比较主要集中于中药与非类固醇类抗炎药物对疼痛的改善[3-5]，而尚未涉及中药对照软骨保护剂对膝关节功能活动的系统评价。实际上，功能活动是一种综合性评判指标，这与中医的整体观诊疗思路更贴近。同时，有试验研究表明中药具有改善软骨代谢、对抗过氧化损伤[6]、有效降低炎症因子、促进软骨修复[7]、减少软骨变坏死[8]的作用，而这与软骨保护剂的作用特点较为相似[9]，两者具有可比性。因此本文采用Meta分析的方法系统评价中药对比软骨保护剂治疗KOA的疗效，为临床决策提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除

1.1.1 研究类型 所有口服中草药对照口服软骨保护剂治疗KOA的随机对照或半随机对照临床试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 干预措施 试验组为口服中草药（中药复方、单味药、中成药），对照组为口服软骨保护剂。

1.1.3 研究对象 纳入对象年龄、种族、性别不限，符合美国风湿病学会膝骨关节炎诊断标准或符合中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南》或中华医学会风湿病学分会制定的《骨性关节炎临床诊疗指南》。

1.1.4 结局指标 主要指标：患者功能活动评分、数据至少包括以下一项：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分表（the Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index,WOMAC）、膝关节Lysholm评分表。次要指标：不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 重复发表的文献，数据资料不全或错误、联系作者无果的研究，会议论文。

1.2 资料检索 计算机检索数据库包括中国知识资源总库（Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI）、维普期刊数据库（VIP Journal Database，VIP）、万方数据知识服务平台（Wan-fang Data Knowledge Service Platform，Wan-Fang）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine,CBM）。检索时限至2018年6月30日。中文以“膝骨性关节炎、膝关节炎、骨关节炎、退行性关节疾病、痹证”为检索词进行文献检索，以CBM为例，其具体检索策略见表1。

1.3 质量评价与资料提取 由2位研究者独立阅读并筛选文献、提取数据、交叉核对，并评价文献质量，如遇分歧，则由双方讨论达成一致或交由第三方判定。文献方法学质量评价依据Cochrane Handbook评价标准，内容包括随机方法、隐藏分组、盲法、不完整结局资料、选择性报告结果，以及其他潜在的对结果真实性产生影响的因素等。资料提取数据，主要包括文献基本信息（标题、第一作者、发表年份）和研究相关信息（患者一般资料、中医证候分型、干预措施、疗效判定指标、疗程等）。

表1 检索策略

1.4 统计学方法 运用RevMan5.3软件进行统计分析。效应量为计量资料，采用标准化均数差（standardized mean difference,SMD）计算95%可信区间（confidence interval,CI）。异质性定性分析采用χ2检验，检验水准α=0.10；异质性定量分析采用I2表示，I2＜25%为异质性低；I2=50%为中等程度异质性，I2＞75%则表示异质性大。

当纳入文献存在方法学异质性时，需进行敏感性分析；当具有临床及方法学同质性，且无统计学异质性，则选择固定效应模型进行合并分析；若存在统计学异质性，需进一步查找异质性来源，如由临床异质性所致，则进行亚组分析，非临床原因，用随机效应模型合并分析;如文献无法进行Meta分析时，采用描述性分析定性评价;对不完整数据行意向治疗原则（intent-to-treat，ITT）分析以进一步验证证据的可靠性。

2 结果

2.1 文献检索结果 各数据库初检出文献27773篇，经NoteExpress3.1排除重复文献后获3981篇，经过标题、摘要初筛及全文阅读复筛后，最终纳入随机对照或半随机对照临床试验9篇。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 纳入随机或半随机临床对照试验9个[10-19]、研究对象689例，平均年龄大于40岁，组间患者在年龄、性别、病程、病情严重程度上差异无统计学意义（P＞0.05）。根据干预措施特点，纳入研究分为中成药对照西药、中药汤剂对照西药。诊断标准：4个研究选用美国风湿病学会膝骨关节炎诊断标准[11-13,17]，5个研究采用美国风湿病学会膝骨关节炎诊断标准结合国内中医行业标准[10,14-16,18]。中医亚型：3个研究描述了中医症候，以虚症为主，具体分型标准不统一。见表2。

2.3 文献质量评价 9个纳入研究均提及随机分配受试者，仅有5个研究说明随机分配方法（1个研究按照就诊顺序随机分配[13]，1个研究参照随机数字表分配[18]，3个研究运用计算机程序产生随机数字进行分配）[10-11,17]，其中有2个研究提及隐蔽分组[10-11]。由于所有研究均采用自拟方或自拟加减传统方，可能存在利益相关性，因此认为易导致其他偏倚，均认定为高风险。见图2。

2.4 疗效评价

表2 各纳入研究文献的基本特征

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4.1 Meta分析结果 纳入的9项研究，按照药物剂型分为中成药与软骨保护剂比较和中药汤剂与软骨保护剂比较2个亚组。（1）中成药与软骨保护剂比较，通过对WOMAC功能评分组间的敏感性分析，发现文献[10]敏感性较高，导致结果不稳定，进一步分析各组药物使用疗程，其差别较大，因此对试验结果仅作描述性分析。见表3。

（2）中药汤剂与关节保护剂比较，按照服药后的观察时间点将28、30天分为亚组1和56、60天为亚组2。由于亚组1间存在明显统计学异质性（P＜0.01,I2=97%），经敏感性分析尚无法从临床及所报道的统计数据中获得原因，考虑异质性过大，对试验结果仅作描述性分析，详见表4。亚组2包含3项研究，其中2项结局指标为WOMAC评分，1项为Lysholm评分。WOMAC评分的Meta结果显示中药汤剂与软骨保护剂组间无明显异质性（P=0.49,I2=0%），采用固定效应模型分析，两组功能评分差异有统计学意义[SMD=-0.33,95%CI(-0.62,-0.33)，P＜0.05]，表明口服中药汤剂在约3个月时对膝关节功能活动的改善优于软骨保护剂。见图3。

表3 中成药与软骨保护剂比较研究具体结果

表4 中药汤剂与软骨保护剂亚组1比较研究具体结果

图3 中药汤剂与软骨保护剂亚组2功能活动评分森林图

2.4.2 不良事件 共有5个研究报道了不良事件，其中1篇明确指出无不良事件[11]。其余研究报道的不良事件以胃肠反应为主，包括腹胀、腹泻、恶心、食欲不振等，经停药或对症治疗后均能缓解。

2.4.3 复发率 仅有1个研究按照《中药新药治疗骨性关节炎的临床研究指导原则》制定的疗效标准，对KOA的复发率进行了报道，随访时间为2个月[18]。

3 讨论

本研究以关节功能活动作为主要结局指标比较贴合患者的诊疗期望，所采用WOMAC、Lysholm评分标准符合国际规范，相较定性指标如有效率更具内部真实性。另外，为了提高研究质量，对文献制定了严格的纳入和排除标准，同时尽可能依照中医的诊疗特色进行亚组分型，排除临床异质性。遗憾的是所纳入的9篇文献中，描述KOA所属中医证型的仅有3篇，且具体分型各不相同，这使得证据的适用范围与中医的方证对应思想有一定的差距。

在对照药物的选择上，软骨保护剂被认为具有抗炎止痛、改善功能及控制病程发展的作用，其通过刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原蛋白，抑制破坏软骨组织酶的活性以及损伤细胞超氧自由基的产生，减少关节软骨形态学的改变，与镇痛药、非甾体抗炎药相比，虽起效时间慢，但副作用小，停药后有遗留效应，这与某些中药的治疗特点较相似。有动物试验提出，中药的补肾益精方能通过促进间充质干细胞增殖、Ⅱ型胶原和蛋白多糖基因表达，起到软骨保护作用[19]；补肾活血方通过调控Wnt/β-catenin信号通路保护或修复软骨细胞的完整性，重塑细胞的衰老平衡稳态，延缓软骨病损，或增强软骨修复能力，促进关节康复[20]；经典的补肝肾方可下调关节软骨Wnt3a、βcatenin、MMP-13蛋白表达，影响软骨基质的降解等[21]。本研究按照剂型将两者进行对照，结果显示口服中药汤剂在约3个月时对膝关节功能活动的改善优于软骨保护剂。中成药因异质性暂无法进行合并分析。但值得一提的是，曹月龙等[11]对养血软坚胶囊与氨基葡萄糖的对比研究相较其他更严谨，其结果可为临床提供一定的参考价值，该试验采用随机化区组设计和信封法隐藏随机序列号，就双盲的无法实施给予合理的说明，使用重复测量方差分析对数据进行评估，结果显示养血软坚胶囊在2到4周时显现抗炎和镇痛作用，其对膝关节功能活动的改善与氨基葡萄糖相当。

对于药物的不良事件及KOA的复发率，只有个别文献提及，且原始数据无法提取，而这恰是医患双方都关注的焦点，也是指导用药必须考虑的关键点，建议中医药临床试验在“中国临床试验注册中心”（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）进行预注册，既可获得该中心提供的设计指导、中心随机和设盲服务，也可对数据进行规范化管理。同时，参照《中药复方临床随机对照试验报告规范2017：CONSORT声明的扩展、说明与详述》[22]对研究进行报道，以进一步提高证据质量。

另外，本研究也存在一定的不足。其一，本次分析仅检索了国内数据库，纳入的文献均为中文文献，研究对象主要为亚洲人群，因此资料的收集存在局限性；其二，纳入的文献质量普遍很低，符合标准并最终进行Meta分析的仅2篇，样本量较小，发生偏倚的可能性很大。本研究结论尚需更多、更符合规范的临床试验数据支撑。