妊娠期碘营养与亚临床性甲状腺功能减退症和妊娠结局的关系

庄寒秋，许 岚，蒋艳敏，徐 湘

(南京医科大学附属无锡人民医院内分泌科,江苏 无锡 214023)

碘是人体的必需微量元素之一，全部通过饮食或碘补充剂获得，不能被任何其他营养素替代[1]。碘是合成甲状腺激素的主要原料，甲状腺激素直接或间接参与许多代谢和发育过程(如躯体生长和中枢神经系统的发育和功能)，胎儿发育早期阶段，碘作为必需营养素对胎儿大脑和神经发育起重要作用。

20世纪90年代世界范围内实施普遍食盐加碘政策，很大程度上改善了各地区人群碘营养状况，一些国家或地区甚至出现了碘超足量和碘过量的情况[2]。亚临床性甲状腺功能减退症是妊娠期常见的并发症，与发生不良妊娠结局的关系密切，对孕妇和后代均有极大危害[3]。随着妊娠期碘营养状况的变化，亚临床性甲状腺功能减退症的发病情况和机制也发生着变化。目前，妊娠期碘营养现状以及对孕妇和后代的影响仍不清楚。现对妊娠期碘营养现状、碘营养状态与亚临床性甲状腺功能减退症的关系、尿碘对妊娠结局和后代的影响以及补碘治疗的效果予以综述。

1 孕妇碘营养现状的流行病学

世界卫生组织推荐采用尿碘浓度评估人群的碘营养状况。孕妇尿碘参考范围为150～250 μg/L，可根据尿碘水平判断碘营养情况，严重碘缺乏为尿碘<20 μg/L，中度碘缺乏为尿碘20～50 μg/L，轻度碘缺乏为尿碘51～149 μg/L，碘充足为尿碘150～249 μg/L，碘超足量为尿碘250～499 μg/L，碘过量为尿碘≥500 μg/L[4]。

目前，全球许多国家通过实施普遍食盐加碘使人群碘摄入量显著增加。在碘摄入水平适当的地区，仍存在部分孕妇尿碘水平较低和不同程度的碘缺乏。对未使用加碘食盐的英国区域调查显示，孕妇处于碘缺乏状态(尿碘浓度中位数为85.3 μg/L)[5]。美国人群整体碘含量处于充足水平，但2005—2010年美国国家健康和营养调查的数据显示，美国孕妇样本尿碘浓度中位数为129 μg/L，处于轻度碘缺乏水平；孕期碘补充的频率各不相同，且补充后未必能达到足够的碘状态[6]。一项丹麦的全国性调查发现，尽管大多数孕妇服用碘补充剂，但孕期尿碘浓度中位数仍低于世界卫生组织建议的碘适宜最低标准[7]。碘营养状况调查在中国不同地区结果不同，浙江省(沿海地区)碘盐家庭覆盖率为94.6%，但孕妇的碘状况仍不充足；河南省(内陆地区)妊娠期中位数尿碘浓度为198 μg/L，碘营养处于充足状态；天津地区孕早期碘营养状况充足，但随着妊娠的进展，仍存在碘缺乏的风险[8-10]。

2 衡量妊娠期碘营养状态的指标

2.1尿碘浓度 约90%的碘随尿液排出，尿碘浓度是评估碘状态的最常用指标，直接反映膳食的碘摄入量。世界卫生组织推荐使用单次空腹晨尿测定的碘浓度评估妊娠期碘营养状态，但单次尿碘浓度易受尿量影响，故认为24 h尿碘的评价效果更好，但受到收集条件的限制，尚不能普遍应用。近年来，提倡使用尿碘浓度的肌酐调整来校正尿量，肌酐的24 h排泄相当稳定，从而可以排除尿量对尿碘的影响。

2.2尿碘与尿肌酐比率 近年来，尿碘与尿肌酐比率评估个体碘营养得到广泛应用。健康且营养良好的成年人每日肌酐排泄量非常稳定，避免了尿量对尿碘结果的影响，因此尿碘与尿肌酐比率结果与24 h尿碘结果相似[11]。使用尿碘与尿肌酐比率评估个体碘营养状态，需要至少10个重复尿液样本，由于营养不良个体每日肌酐的变化更大且通常低于正常范围，尿碘浓度评估的变异性增大和精确度降低，故此方法不适用于营养不良个体[12-13]。对英国营养良好孕妇的研究发现，尿碘和尿肌酐比率与后代发育相关，具有潜在的流行病学效用[14]。

2.3甲状腺球蛋白 甲状腺球蛋白对碘营养的评估价值越来越受到人们的关注。甲状腺球蛋白是一种由甲状腺合成和分泌的蛋白质，越来越多地被用作人群碘状态的指标[15]。碘缺乏地区，血清甲状腺球蛋白水平与甲状腺体积呈正相关；平均甲状腺球蛋白水平通常在碘缺乏和碘过量地区升高[16]。甲状腺球蛋白水平变化较甲状腺肿大率变化出现得早，故认为其可更好地衡量人群碘摄入量的变化。有研究表明，缺碘孕妇甲状腺球蛋白中位数≥13 μg/L，服用碘补充剂孕妇的甲状腺球蛋白水平明显低于未服用补充剂者[17]。目前还没有孕妇规范的甲状腺球蛋白参考范围。一项观察性研究显示，妊娠第16周的血清甲状腺球蛋白水平与碘吸收持续时间呈正相关，与碘补充持续时间呈负相关，表明妊娠第16周的血清甲状腺球蛋白水平可能是反映妊娠早期母体碘状态的有用生物标志物[18]。

2.4促甲状腺激素 促甲状腺激素是反映甲状腺功能的直接标志物，可在某种程度上反映碘的状态，且新生儿甲状腺碘转换率高于儿童和成人。新生儿促甲状腺激素是人群碘的敏感指标，所以许多发达国家将促甲状腺激素作为新生儿先天性甲状腺功能减退症的筛查指标。然而，促甲状腺激素升高不足以使其成为妊娠孕妇有用的标志物。妊娠时孕妇雌激素和人绒毛膜促性腺激素升高、胎盘脱碘酶活性增强、碘清除率增加等，甲状腺功能也会发生相应的生理性改变。一项对促甲状腺激素变化的研究显示，妊娠0～20周，第8周促甲状腺激素最低，第20周最高[19]。促甲状腺激素浓度的生理性变化，使其成为反映碘营养状态的相对不敏感的标记。

2.5甲状腺激素 主要的生物活性甲状腺素包括甲状腺素(thyroxine，T4)和三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)，可直接反映甲状腺功能。妊娠期血清游离T4浓度降低，特别是妊娠晚期。研究表明，缺碘人群游离T4下降较碘充足人群明显，但是妊娠期给予碘补充剂对T4的降低没有影响[20-21]。除缺氧地区外，甲状腺激素水平与碘状态的变化通常在正常参考范围内，故真正反映碘状态的敏感性较差。

3 碘营养与亚临床性甲状腺功能减退症

3.1碘缺乏与亚临床性甲状腺功能减退症 碘缺乏与甲状腺功能关系密切。 碘缺乏会导致血清促甲状腺激素升高，从而导致甲状腺对有效碘的亲和力增加、T3与T4产生比例增加以及外周组织T4转为T3的转换增加，甲状腺可以通过此方式适应碘缺乏[22]。在严重碘缺乏症中，以上代偿性反应可能不充分，并且可能导致甲状腺功能减退。研究表明，亚临床性甲状腺功能减退症与甲状腺过氧化物酶自身抗体有关[23]。对中国10座城市甲状腺功能的调查显示，亚临床性甲状腺功能减退症的发病率较5年前升高，但总体甲状腺过氧化物酶自身抗体阳性率并没有升高，表明自身免疫性疾病可能并不是亚临床性甲状腺功能减退症最重要的因素，可能是血清促甲状腺激素水平升高导致的[24]。妊娠期碘缺乏会导致孕妇和胎儿甲状腺激素合成不足，体内低甲状腺素状态可刺激垂体反馈性生成和分泌更多的促甲状腺激素[25]。对中国山东、山西、广西的横断面研究显示，促甲状腺激素与碘摄入不足呈显著负相关[26]。

3.2碘过量与亚临床性甲状腺功能减退症 碘摄入过量会增加孕妇亚临床性甲状腺功能减退症的风险。通常情况下，碘摄入过量会抑制甲状腺激素的合成和分泌，从而保护身体免受甲状腺毒症的侵害，即急性Wolff-Chaikoff效应，此效应通常短暂，持续时间仅为24～48 h，但有甲状腺功能异常潜在可能性的人群可能无法摆脱此效应的影响而发生碘诱导的甲状腺功能减退[27-28]。碘过量本身可以在一些遗传易感个体中引发自身免疫性甲状腺炎，并导致甲状腺功能减退。一项来自中国大陆的荟萃分析显示，高碘组亚临床性甲状腺功能减退症的患病率为8.3%(95%CI3.8%～17.3%)，明显高于低碘组和中碘组[29]。Sang等[30]研究表明，妊娠晚期碘摄入过量可能导致母体甲状腺功能紊乱，特别是可发生亚临床性甲状腺功能减退症。有研究认为，高碘致亚临床性甲状腺功能减退症是甲状腺为了适应高碘摄入而产生的适应性反应[31]。高碘致自身抗体阴性的亚临床性甲状腺功能减退症的发生机制与高碘致甲状腺肿类似，高碘摄入可增加碘的有机化障碍，抑制过氧化物酶的活性，从而使甲状腺激素合成减少，反馈性地使促甲状腺激素分泌增多，而甲状腺自身抗体阳性的亚临床性甲状腺功能减退症主要是自身免疫性甲状腺炎伴亚临床性甲状腺功能减退症，高碘摄入导致甲状腺激素合成减少，同时使甲状腺滤泡细胞凋亡的频次增高[32]。因此，应加强对孕妇碘摄入量的指导和监测。

4 碘营养与妊娠结局及补碘疗效的分析

母体微量营养素可能通过调节氧化作用、酶功能、信号转导和转录活性干扰妊娠结局，特别是在受孕期、胚胎植入期、胎盘形成期和胚胎发育期[33]。此外，碘主要通过由甲状腺激素驱动的甲状腺轴影响妊娠，甲状腺功能在正常范围内的轻微变化也可能导致不良妊娠结局。胎盘具有自我调节机制，以适应额外的子宫碘状态和甲状腺激素水平变化，如调节碘化钠转运体，碘甲腺原氨酸脱碘酶和甲状腺激素受体的表达，从而防止甲状腺激素水平的剧烈波动[34]。

4.1严重碘缺乏 甲状腺激素对胎儿和婴儿神经发育以及许多靶组织的生长和成熟至关重要，特别是脑和骨骼。胎儿大脑发育在受孕后2周开始，胎儿甲状腺大约第12周开始发育，可见胎儿大脑发育的早期阶段完全依赖母体甲状腺激素[35]。妊娠期特殊生理状态下，孕妇的血容量增加、肾脏对碘清除率增高等使碘的需要增加；妊娠期雌激素变化使血清甲状腺结合球蛋白升高，甲状腺激素结合容量增加，甲状腺激素的产出量增加等，使碘的需要增加；妊娠中期，胎儿甲状腺开始产生甲状腺激素，导致经胎盘碘转移，进一步剥夺母体碘[36]。由此可见，孕妇对碘的需求量高于普通成人，如碘摄入不足则导致为胎儿提供的甲状腺激素不足。妊娠期严重碘缺乏可能导致母体和胎儿甲状腺功能减退以及儿童严重的神经和认知缺陷[37]。缺碘导致的甲状腺功能减退症会引起不良妊娠结局的发生，如妊娠期高血压、流产、胎膜早破等[38]。可见，妊娠期足够的碘供应对母体和胎儿都至关重要。

有研究表明，严重碘缺乏地区孕妇妊娠早期补碘可改善后代的认知能力，减少严重的神经系统疾病的发生[39]。给予重度碘缺乏且超重孕妇碘补充剂，可降低血清促甲状腺激素水平与高胆固醇血症的患病率，并降低超重孕妇的心血管疾病风险[40]。严重碘缺乏的补碘治疗对于母体和胎儿均有积极作用，提倡早期足量补碘，但要注意尿碘水平的监测。

4.2轻中度碘缺乏 轻中度碘缺乏对妊娠结局和胎儿影响的报道较少，但许多国家和地区的孕妇普遍存在轻中度碘缺乏症，故应引起重视。一项对1 599名中国孕妇的研究报道，轻度碘缺乏是妊娠期糖尿病的独立危险因素[41]。泰国轻度碘缺乏孕妇早产和出现低出生体重儿的风险较高，中度碘缺乏孕妇所孕胎儿发生胎儿宫内生长受限的风险较高[42]。缺碘女性所生子女存在精神运动发育受损和行为问题风险，若仅为妊娠期轻度碘缺乏也与8～9岁后代的学习缺陷有关。可见，轻、中度碘缺乏也会对孕妇和胎儿产生负面作用。

孕期补碘的轻度和中度碘缺乏孕妇新生儿促甲状腺激素水平的中位数低于未补碘组[43]。一项纳入2 910例孕妇的队列研究表明，轻度至中度碘缺乏孕妇补碘治疗后，可暂时抑制甲状腺激素的产生和(或)释放[44]。一项西班牙的前瞻性队列研究发现，轻度至中度碘缺乏孕妇可能对胎儿神经发育产生潜在有害影响，且孕期补碘并不能改善儿童神经发育[45]。轻中度碘缺乏的补碘治疗对孕妇和胎儿的积极影响结论尚不完全一致，但孕妇补碘的同时监测尿碘水平可使补碘的益处大于其危害。

4.3碘过量 随着碘摄入的增加，对孕妇和胎儿的负面影响也逐渐增多。一项孟加拉国妊娠早期母体碘状态对后代出生体重潜在影响的大型前瞻性队列研究发现，母体尿碘浓度每升高0.1 mg/L，胎儿出生体重增加9.3 g[46]。孕妇碘摄入过多可影响胎儿甲状腺功能，甚至导致胎儿发生甲状腺功能减退症[47]。因此，孕期无论饮食补碘还是补充碘剂治疗都需要密切监测尿碘变化。

5 小 结

世界范围内大多数国家和地区推行食盐加碘政策，孕妇补碘不当或所处高碘环境都可能导致碘过量。但目前这一现状在大部分地区并未引起人们的关注。此外，碘过少或过多均与亚临床性甲状腺功能减退症的发生密切相关。妊娠期碘营养对妊娠结局及后代有重要作用，碘缺乏或碘过量对母体和胎儿均会产生严重危害。严重碘缺乏的补碘治疗效果明确，但轻中度碘缺乏的补碘治疗效果仍存在争议，需要大型的前瞻性研究进一步证实。目前，全国各地区需加强对孕妇碘营养、甲状腺功能和新生儿甲状腺功能的管理，并意识到碘过量引起的负面作用，合理指导补碘，监控孕妇碘营养状态，使其处于正常范围，以保障孕妇的顺利分娩和后代的健康生长。