中药毒性再思考*

2019-02-26林梅青郭进建

医学与哲学 2019年15期

林梅青郭进建

中药的使用在我国有五千多年的历史，相比西药，中药以其来源天然、副作用小等优势，逐渐为广大群众所接纳。但是，近年来中外媒体相继报道出何首乌的药物性肝损害[1]，雷公藤的肝损伤[2]，关木通的肾毒性[3]，乌头根的心脏毒性[4]等单味中药以及含上述中药的中成药，包括龙胆泻肝丸的肾损害[5]，清心丸的遗传毒性[6]。这些报道，往往会激起群众对于中药使用安全性的质疑。笔者认为，即便相关中药具有一定的药物毒性，在临床应用中，也应该辩证地看待这些药物毒性，临床上不乏有毒中药治疗疑难杂症取得临床疗效的案例。

1 正确认识中药毒性

1.1 古代对中药毒性的认识

古代药物毒性的含义较广，一指毒药为一切中药的统称，在《周礼·天官冢宰下》中记载：“医师掌医之政令，聚毒药以供医事。”这种把中药统称为毒药的现象，一直到明代仍有记录，《类经·卷十二》谓:“毒药者, 总括药而言, 凡能除病者, 皆称之为毒药。”二指药物的偏性，将药物本身具备的特性和作用称之为偏性，治病就是以偏纠偏，即利用药物的偏性来纠正疾病的寒热阴阳偏盛偏衰，如“寒者热之”、“热者寒之”、“实者泻之”、“虚者补之”。三指中药的不良反应，包括副作用和毒性反应。

古代还对中药毒性进行分类，《素问·五常政大论》把药物毒性分为大毒、常毒、小毒、无毒四类，《神农本草经》则按药物功效和毒副作用分为上、中、下三品。其中上品功擅补益强壮，毒性很小或没有毒性，可以长期服用；中品功擅治病补虚，有毒或无毒，当谨慎使用；下品功擅攻邪去病，多具有毒性，不可长期服用。

1.2 现代研究中关于中药毒性的认识

现代对于中药毒性进行了不少研究，在中药毒理学研究方法上有了一定的进展，包括细胞生物学技术、中药血清药理学、分子生物学技术等[7]，从而帮助我们更好地从微观角度、细胞分子水平、基因分子水平去探讨中药毒性产生的物质基础和深层次机制。

《中药大辞典》共收载5 767种中药，其中525种为有毒中药，按中药毒性大小将中药分为5级，分别是剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒；2015版《中华人民共和国药典》共收录了83种有毒中药，分为大毒、有毒、小毒三类,其中13种有毒中药如三颗针、罂粟壳、艾叶、蛇床子、蒺藜等在《中药大辞典》中却标注无毒[8]。由此可见，目前对于中药毒性的认识还不够系统和全面，必须加强中药毒理学研究，为中药的普及和临床安全用药提供更好的依据。

1.3 辩证看待中药毒性

我们并不能够把中药毒性完全看作是其毒副作用，相关临床研究表明，有毒中药也能够用来指导临床治疗。如半夏治疗妊娠恶阻，生半夏较长时间使用会引起母体和胚胎毒性[9]，孕酮下降，胚胎发育停止或流产[10]等不良反应，但在动物实验中使用的半夏剂量往往超过了临床中个体半夏的使用剂量，且用药时间较长。《金匮·妇人妊娠病脉证并治第二十》谓：“妊娠呕吐不止，干姜人参半夏丸主之。”临床中亦有不少报道指出，半夏用治妊娠恶阻的效果显著[11]，李京枝[12]对于半夏治疗妊娠恶阻方面具有独到的见解，她认为只要在中医“辨证论治”理论指导下，适量应用经过严格炮制后的姜半夏或者法半夏，在先煎半夏的特殊煎煮方法下，配伍生姜、大枣理气和胃，半夏对于孕妇也是适用的。同时，通过半夏致孕酮下降的作用机制的反向思考发现半夏可以抗早孕[13]。砒霜(三氧化二砷)含剧毒，使用砒霜治疗急性早幼粒白血病，就是以毒攻毒，已获国际社会的肯定[14]。因此，所谓中药毒性是相对性的，中药毒性可以为人类所用，成为治疗顽疾沉痼的利器。

2 引起中药药物毒性的原因分析

2.1 中药本身是有毒的

首先，应该加强中医药文化宣传力度，纠正群众对于“中药无毒”的错误观念，树立“是药三分毒”的正确观念。《素问·五常政大论》云：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。”张从正在《儒门事亲·卷二》中指出:“凡药有毒也, 非止大毒小毒为之毒, 甘草、苦参不可不谓之毒,久服必有偏胜。”

2.2 中药炮制不当

中药炮制是指中药在使用前经过特殊的加工处理的过程。中药炮制主要有增效、减毒、矫味、矫臭、改变药物性能，扩大临床应用范围等作用，毒性中药的炮制方法主要有加热去毒、水浸泡去毒、添加辅料去毒、直接去除有毒成分等方法。例如，通过高温加热的方式去除生马钱子中的马钱子碱；利用部分有毒物质能够溶于水的性质将半夏、胆星中的毒性成分溶于水中；利用白矾能够和生物碱结合的特性用白矾炮制乌头以达到解毒的效果等。通过适当炮制，能够有效减弱部分有毒中药的毒性。

2.3 药物不对症

中医治病讲究辨证施治，在辨明疾病的病因、病机、病性及病势后，结合个体差异，确立相应的治法和方药。错误的辨证论治以及选方用药，不仅无助于疾病向愈，有时会加重病情，甚至发展为脏器衰竭。附子辛、甘，大热；有毒，功擅回阳救逆、补火助阳、散寒止痛。刘渡舟强调，“附子为大辛大热之品，最易伤阴”，故一切阳证、热证、火证、真热假寒证均要慎用和忌用。若热深厥深之证用附子之剂，则无异于火上浇油，进一步使邪热炽盛，病必危笃，此时用附子，不仅不能起到应有的治疗效果，反而增加中毒的可能。

2.4 中药配伍不合理

古代医家经过长期的实践将药物的配伍关系归纳总结为药物的“七情”，其中相畏、相杀指两种药物合用能够降低药物的毒性或其副作用，在临床用药中应考虑使用，如半夏畏生姜，传统生半夏口服会引起失声、恶心呕吐等咽喉及胃肠道不适症状，生姜能够降逆止呕并制约半夏的毒性[15]；甘遂畏大枣，甘遂泻水逐饮，泻下之力强，大枣可抑制其攻逐之力，降低其毒副作用[16]；金钱草杀雷公藤毒，通过“化学成分谱-减毒作用谱-生物信息谱”分析得出雷公藤配伍金钱草能起到一定的增效减毒作用，且最佳配伍比例为2∶1[17]；绿豆杀巴豆毒，通过提高绿豆、巴豆的配伍比例，能够延长实验小鼠的中毒时间且减弱中毒反应[18]。而相恶、相反则是指两种药物同用能产生或增强药物毒性或副作用，为药物的配伍禁忌，在临床中应避免使用，如甘草反甘遂，半夏反乌头，藜芦反人参等。虽然在临床运用中，“十八反、十九畏”并不完全正确[19]，但多数内容对临床合理用药，避免药物中毒等方面具有一定的指导意义。

2.5 药物使用剂量过大，疗程过长

《素问·五常政大论》云：“大毒治病，十去其六……谷肉果菜食养尽之，无使过之，伤其正也。”临床用药中，有毒中药使用应该适量，疗程不宜过长，避免药物在体内长期蓄积出现毒性反应。目前，社会上崇尚补火助阳的“火神派”比较流行，部分“火神派”医生重用的附子剂量远超过《药典》规定，一旦患者未能掌握先煎久煎的煎煮减毒法，势必造成乌头碱中毒。前述的龙胆泻肝丸导致肾毒性的事件，除了错用马兜铃科关木通外，与患者服用龙胆泻肝丸疗程太长，而不是中病即止的用法不无关系。

2.6 特异体质

中医讲究“三因制宜”，即因时、因地、因人制宜。杨非凡等[20]发现个体的易感因素如性别、年龄、遗传因素导致不同人群对于雷公藤肝毒性的敏感性不同。有研究发现，诱导何首乌肝损伤易感基因HLA-B*35∶01，其表明何首乌所致的肝损伤仅针对特定人群[21]，该项成果发表于国际肝病顶级期刊Hepatology上，是我国科学家在中药安全性研究中取得的一项重大突破。

2.7 药物品种混淆

临床报道中具有肾毒性的木通系马兜铃科关木通，动物实验发现给予小鼠与人等倍剂量的关木通，累计用药3周，即可出现明显的肾脏损害，高剂量使用则会出现肝损害，基于马兜铃科关木通的肝肾毒性，国家在2003年就已取消马兜铃科关木通的药用标准，而木通科木通，按小鼠最大体积给予最大药物浓度未出现明显异常表现和死亡[22]。《药物不良反应杂志》报道引起肝损害的黑升麻为毛茛科植物，又名美升麻、总状升麻[23]，而我国传统医药书籍中记载的黑升麻为菊科植物糙叶斑鸠菊的根，两者应加以区别。故药物品种的不同会导致其毒性以及药效相异，所以应加强中药品种监管，避免中药滥用、误用，造成不可挽回的后果。

2.8 中药用法不当

有毒药物须特殊煎煮，如附子、川乌、草乌需要先煎久煎。“丸者缓也”，对于有毒的药物，用丸剂有缓释效力的作用，如朱砂、雄黄、雷丸、马钱子多入丸剂，不入煎剂。使用有毒药物时，应从少量开始，逐渐加量，中病即止，勿过服。

2.9 同类药物重复使用

乌头类药物包括川乌、草乌、雪上一支蒿、附子等，这类药物中含有乌头类生物碱，具有心脏毒性[24]、中枢神经毒性[25]；马兜铃科植物包括关木通、金耳环、广防己、马蹄香、青木香、细辛等，这类药物中含有马兜铃酸，对肾脏、肝脏均有毒性。若长期或一次性服用过量同类药物，会导致有毒物质在体内蓄积，造成相应脏器损伤和癌变。

3 有毒中药的合理使用

3.1 辨证施治

临床用药应遵循辨证论治，在辨证准确的情况下方能使用药物。有些中医医生擅用大剂量附子，其附子用量通常远超过《中华人民共和国药典》中规定的3g～15g，其附子使用的重要依据就是正确的辨证论治。认为无论表寒、里寒皆可用附子，且不拘于《中华人民共和国药典》中规定的附子用量。

3.2 君臣佐使，配伍运用

方剂的组方原则即君臣佐使，药物的配伍不但能够在最大程度上发挥药物的功效，而且能够制约相应药物的毒副作用，例如，采用小半夏汤联合橘皮竹茹汤治疗妊娠恶阻不但无明显毒副作用，其改善症状的临床疗效，比单纯西药治疗更为显著[26]。临床实验研究表示，关木通配伍干姜(1:2)[27]、黄连(1∶1.5)[28]分别使马兜铃酸A下降达87.79%、72%,起到一定的减毒作用。

3.3 规范药物炮制

有毒中药炮制能起到一定增效减毒的作用。炮制后的何首乌的肝毒性明显小于生何首乌[29]，研究发现，制何首乌的蒽醌、水解鞣质、二苯乙烯苷等含量均较生何首乌减少[30]，但目前尚无具体研究发现这些成分与何首乌的肝毒性呈正相关。清蒸法和醋蒸法对大黄遗传毒性均起明显降低作用[31]。狼毒经不同炮制方法后均能起到减毒作用，其毒性大小为生品>诃子制品>酒制品> 奶制品>醋制品[32]。

3.4 中病即止，勿过量使用

对于有毒中药剂量的使用，《中华人民共和国药典》均明确标注出来，例如，马钱子0.3g～0.6g，炮制后入丸散用；关木通3g～6g，不可多用久服；全蝎3g～6g，孕妇禁用；朱砂0.1g～0.5g，入丸散，不入煎剂，外用适量；吴茱萸2g～5g，外用适量等。在临床用药中，应牢记药物的标准使用剂量，切勿在无临床适应证的情况下大剂量长疗程使用。

3.5 严格遵守特殊的煎服方法和用法

附子在先煎久煎的情况下能够明显减少不良反应和毒副作用，如恶心、呕吐、四肢发麻、腹泻、抽搐等[33]。中药古方中用汤剂最多，这是因为汤剂起效最快，故无毒中药多入汤剂，用丸、散者较少；散剂起效次之，故小毒中药多入散剂；丸剂起效最缓，故大毒中药多入丸剂。现代有毒中药多数也是入丸剂，且剂量较小，就是出于减缓药物毒性这方面的考虑。但是即使入丸剂缓用，亦需中病即止不可长期服用，以免蓄积中毒。

3.6 严格的中药药品监管

部分中药因其严重不良作用已被多个国家严令禁用。如朱砂、雄黄，因其含重金属超标，长期口服会导致体内蓄积，已被美国、日本、荷兰、加拿大等国家禁止使用；大黄中的蒽醌类化合物对肾脏损害极大，已被韩国禁止使用；黄连中所含小檗碱为有毒药物，已被新加坡禁止使用。但中国大陆目前只禁用关木通、广防己、青木香三种药材，其他有毒药材如寻骨风、麝香、冰片、朱砂、雄黄等仍在中药处方、中成药中普遍使用。因此，笔者认为在相关中成药中应明确标注出有毒药物的使用剂量以及使用疗程，避免患者误服或过量服用。另外，对于中药市场上药物品种的监管也至关重要，尤其是有毒药物品种的监管，更应该严格和规范。