妊娠期脂代谢异常的研究进展

李 瑞，梁葵香

(滨州医学院附属医院妇产科，山东 滨州 256600)

脂质是维持胚胎、胎盘生长发育的关键生物活性成分，主要包括总胆固醇、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。妊娠中晚期，脂质水平逐渐升高，胎盘脂质转运率显著上升，这是适应妊娠的生理现象[1]。近年来，随着生活水平的提高及高龄孕产妇的增加，人们对妊娠期营养补充愈加重视，但因缺乏对合理膳食结构的了解，导致高脂、高热量食物的过量摄入，同时，孕期运动方式改变和运动量的减少也是妊娠期血脂水平异常发生率升高的原因。一项对中国人群的研究发现，妊娠晚期母体高TG水平与先兆子痫、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期急性胰腺炎以及巨大儿的发生风险升高相关[2]。妊娠期间母体HDL-C水平降低与GDM和巨大儿的风险升高显著相关，而HDL-C水平升高是其保护因素，但我国的相关研究较少。目前，妊娠期脂代谢逐渐成为产科内分泌学的研究热点。现对妊娠期脂代谢异常与不良妊娠结局的研究进展予以综述。

1 妊娠期脂代谢的特点和参考范围

1.1妊娠期脂代谢特点 随着孕周的增加，为满足胎儿生长发育和维持妊娠，各类营养素的摄入增加，能量堆积和脂质生成增加，机体代谢发生改变。妊娠中晚期脂代谢发生改变，肠道对脂肪酸的吸收能力增强，肝脏脂肪酶活力降低，脂肪的分解能力增强，脂肪酸和甘油生成增加，肝脏合成TG等脂质增加，形成生理性高血脂状态[3]。研究表明，正常妊娠血脂水平从孕9～13周开始逐渐上升，孕32周维持一定水平直至分娩，终止妊娠后1 d内显著下降，42 d内可恢复至正常水平[4]。各血脂指标均有不同程度的升高，其中以TG升高为著，可升高2～3倍，而HDL-C、LDL-C水平在妊娠中晚期变化不明显，这种血脂水平的变化对胎儿生长发育有益[5]。

1.2妊娠期血脂水平的参考范围 目前，我国对妊娠期血脂的参考范围缺乏大规模、多中心的研究，临床工作中对妊娠期妇女血脂异常的诊治主要参考《中国成人血脂异常防治指南》。妊娠期血脂的生理性上调会造成一定程度的误诊，过早干预可能会影响胎儿正常生长发育以及妊娠的继续，若不及时干预可能会导致各种不良妊娠结局，因此对血脂病理性升高的诊断需要建立在生理性上调的基础上，同时应制订适当的妊娠期血脂参考范围，血脂水平与年龄、职业、地域、饮食习惯等相关，故需要通过大样本多中心研究制订中国孕妇妊娠期血脂参考值范围[6]。

2 脂代谢与不良妊娠结局

妊娠期间脂质代谢的生理变化与总胆固醇、TG、HDL-C和LDL-C水平升高有关。母体血脂水平的升高是支持胎儿生长发育的关键因素，但研究表明，一些因素(如肥胖、活动量减低、缺乏B族维生素和微量元素以及不合理的膳食结构和生活习惯)会导致脂质的异常增多[7]。有证据表明，妊娠期血脂水平异常可对母胎造成不良影响(如先兆子痫、GDM、胎儿生长异常和早产等)，GDM患者远期患2型糖尿病或心血管疾病的风险增加，先兆子痫患者远期患心血管疾病的风险增加，且新生儿远期患肥胖症、代谢性疾病和心血管疾病的风险亦增加[2]。

2.1脂代谢和先兆子痫 妊娠期高血压疾病是孕产妇和围生儿死亡的主要原因，其中以先兆子痫为主。妊娠期高血压疾病是妊娠期特发疾病，中国的发病率为9.4%～10.4%[8]。先兆子痫是一种多系统动态性疾病，病情呈持续性发展，严重威胁母胎安全。国际妊娠高血压研究学会的最新建议是取消“轻度”和“重度”先兆子痫的区分，先兆子痫的病情可在无任何预兆的情况下迅速恶化，导致全身重要脏器损伤和多种孕妇并发症(如脑出血、心力衰竭、凝血功能障碍、胎儿窘迫等)，且其子代心血管疾病和代谢紊乱的发病风险亦较高[9]。研究表明，TG为先兆子痫的独立危险因素，但TG水平与妊娠期高血压的发生无关联[10]。妊娠期血清TG水平升高导致LDL-C生成增加，LDL-C刺激内皮细胞合成更多的血栓烷，使血管平滑肌细胞内钙浓度增加，氧化应激增强，导致血管内皮细胞功能障碍，最终导致先兆子痫[11]。Serrano等[12]研究发现，TG和HDL-C的水平与先兆子痫的发生显著相关。TG与迟发型先兆子痫显著相关，LDL-C与早发型先兆子痫显著相关，LDL-C与迟发型先兆子痫呈轻微负相关。了解脂代谢与先兆子痫的相关性更有利于深入了解先兆子痫的发病机制，从而为预测和预防先兆子痫的发生提供更多的依据。

2.2脂代谢与妊娠合并糖尿病 妊娠合并糖尿病中GDM占90%以上，糖尿病合并妊娠不足10%，我国GDM发病率为17.5%～18.9%，呈年轻化趋势[13]。GDM与多种产科并发症相关，如先兆子痫、胎儿宫内生长受限、巨大儿、羊水过多、新生儿低血糖等[14]。有GDM病史女性再次妊娠，复发率高达33%～69%，且远期发展为2型糖尿病和心血管系统疾病的风险升高[15]。妊娠中晚期胰岛素可通过降低脂肪酶活性来调节血脂水平，GDM患者胰岛素抵抗增强导致脂肪动员加强，胎盘分泌的雌孕激素和胎盘催乳素等相互作用导致血脂水平异常升高[16]。目前，对GDM孕妇血脂变化的研究较多，但结果并不一致。Khosrowbeygi等[17]研究发现，GDM患者的LDL-C/HDL-C、TG/HDL-C、总胆固醇/HDL-C比值均高于正常妊娠者。TG/HDL-C与胰岛素抵抗指数呈显著正相关。GDM患者的血脂水平是逐渐变化的过程，以TG增高最显著。控制良好的GDM患者血脂水平与新生儿出生体重呈正相关，表明GDM患者血脂水平异常可增加母体血脂向胎儿体内的转移，导致胎儿脂肪质量增加并发生巨大儿[18]。

2.3脂代谢与早产 早产指妊娠满28周而不足37周的分娩，是常见的妊娠时限异常疾病，也是新生儿死亡的主要原因。我国早产发生率为6%～10%，早产儿死亡率为12.7%～20.8%，新生儿死亡的主要原因是肺透明膜病、脑室内出血、畸形等[19]。早产无特异性的先兆表现，真假早产难以鉴别，易出现过度诊治或漏诊，导致不良后果。因此，高危妊娠应尽早进行早产的预测和评估。有研究表明，总胆固醇、TG、HDL-C和LDL-C的水平与早产发生相关[20]。妊娠期血脂变化与自发性早产间可能存在一定的相关性，孕晚期血脂水平异常升高，早产的风险可升高3倍以上，故可将脂质代谢水平作为早产的监测指标之一。Catov等[21]研究发现，妊娠早期血脂水平异常升高孕妇与血脂水平正常孕妇相比，孕34周前分娩孕妇的OR为2.8，95%CI1.0～7.9；孕34～36+6周分娩孕妇的OR为2.0，95%CI1.0～3.9；与孕37～42周分娩孕妇相比，孕34周前分娩孕妇血清总胆固醇水平明显升高，孕34～36+6周分娩孕妇血清TG水平明显升高。

2.4脂代谢与胎儿生长异常 妊娠晚期转运到胎儿的大部分物质以脂肪形式储存。中性脂肪不能通过胎盘，甘油则可以。多数脂肪酸以简单扩散方式通过胎盘，胎儿体内的脂肪酸在胎儿肝脏转化为三酰甘油。Barbour和Hernandez[22]研究发现，由于妊娠晚期的胰岛素抵抗作用，胎儿因母体血糖水平升高出现脂肪堆积迅速增加，导致胎儿高脂血症并刺激胎儿脂蛋白脂肪酶的活性，并促进胎儿脂肪组织发育。孕妇血脂尤其是TG水平的异常升高，可能是巨大儿和出生后肥胖的主要原因，而母体-胎儿脂质转移不良或脂质代谢减低可能导致胎儿生长受限的风险增加，其可能机制为母体血液中过多的胆固醇、TG、必需脂肪酸等可能通过胎盘进入胎儿体内，脂蛋白不能通过胎盘，而脂蛋白受体、脂肪酸结合蛋白和脂蛋白脂肪酶可通过胎盘转移到胎儿，并通过胰岛素敏感组织(骨骼肌、肝脏、心脏和脂肪组织)的作用调节胎儿脂质代谢，导致胎儿体内过多的脂质合成转化[23]。因此，母体血脂水平异常会导致转移到胎儿的脂质的质量和数量异常，而妊娠晚期胎儿合成胆固醇的能力增加，进而导致胎儿的体重异常[24]。黄慧和陈瑜[25]研究显示，胎儿体重与母体TG水平呈正相关，与母体HDL-C水平呈负相关。任艳和勾玲会[26]研究表明，妊娠晚期巨大儿妊娠母体TG水平高于正常体重胎儿妊娠母体，HDL-C水平低于正常体重胎儿妊娠母体。

2.5脂代谢与妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) ICP是妊娠中晚期特发疾病，病因和发病机制尚不清楚。研究显示，肝脏对胆汁酸的代谢紊乱导致ICP，且具有遗传易患性[27]。ICP在我国重庆、四川和长三角地区高发，发病率为4%～10%，ICP与顽固性瘙痒和高产后出血倾向有关，产后出血是ICP孕产妇死亡的主要原因[2]。ICP还可导致自发性早产、胎儿宫内窘迫和胎死宫内的风险升高[28]。脂代谢异常可能与ICP的发生有关，乔晓亮[29]研究发现，与正常妊娠者相比，ICP患者血清TG、总胆固醇、LDL-C水平均明显升高，而HDL-C水平显著降低。肖文波[30]研究发现，ICP患者血清TG、LDL-C、HDL-C水平上升与直接胆红素相关，血清脂代谢紊乱可能是肝内胆汁淤积的直接结果。李嘉蔚等[31]研究发现，早发型ICP患者的TG、总胆固醇、LDL-C水平显著高于晚发型ICP患者，HDL-C水平显著低于晚发型ICP患者。郝志敏等[32]的研究发现，妊娠中期ICP患者开始出现血脂代谢紊乱，较胆汁酸开始升高早，特别是孕16周LDL-C水平异常升高可能对ICP的发生有预测价值。

3 妊娠期脂代谢异常的管理与干预

近年来，由于人们生活水平的提高、高龄妊娠的增多、受教育程度的差异以及膳食结构的不合理，妊娠期脂代谢异常的发生率呈逐年上升趋势。我国妊娠女性大多存在妊娠期营养补充越多对胎儿越好的错误观念，且高热量、高脂、高胆固醇的膳食结构导致营养失衡、妊娠期血脂和血糖异常升高、体重增长过多，继而导致先兆子痫、GDM、巨大儿等的发生风险增高。目前，国内外尚无妊娠期血脂水平参考范围和相关血脂异常的诊治指南，主要通过改善妊娠期膳食结构和增加运动量来控制妊娠期血脂水平；若通过改变生活方式无法降低血脂水平，出现严重代谢综合征危害母婴安全时，应在权衡母胎安全的情况下行药物干预，主要是他汀类和贝特类药物，但降脂药物可能导致胎儿畸形，故我国暂无应用降脂药物干预妊娠期脂代谢异常的报道[33]。目前，有证据表明他汀类药物(特别是普伐他汀)可显著降低总胆固醇水平，并可适当提高HDL-C的水平，可用于预防和治疗先兆子痫和胎儿生长受限等，但仍需要大量的研究探讨其潜在危害和相关致畸作用[34]。

改善妊娠期膳食结构是干预脂代谢异常的基础，应遵循有助于胎儿正常发育并改善母体营养失衡的原则。研究发现，富含长链不饱和酸(如ω-3)的食物有助于降低先兆子痫、GDM、巨大儿等的风险[35]。有妊娠合并症孕妇应及时进行饮食结构调查，根据结果进行个性化干预，尽早改善母婴结局。应建议血脂水平异常升高孕妇多进食可改善血脂水平的食物。妊娠期适当增加富含维生素C的蔬菜、水果、膳食纤维以及优质蛋白的食物，控制高热量、高脂食物的摄入，可降低血脂水平，控制妊娠期体重增长，降低妊娠期体质指数、妊娠期并发症和合并症的发生率，改善母婴生存质量[36]。

增加运动量是妊娠期降低血脂、控制体重的方法，可选择散步或同等程度的活动，也可选择对孕妇相对安全的上臂活动，根据个体的承受能力选择运动量，建议每日身体活动不少于30 min。运动量的增加有益于体内的脂肪代谢，降低TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，还可通过调控相关激素水平加强脂肪代谢，降低胰岛素抵抗水平[37]。Ramírez-Vélez等[38]研究表明，适当运动可减少LDL-C和TG的异常增加，孕早期的体育锻炼可能对TG水平产生持久影响，有利于减少分娩和新生儿并发症的发生。但运动量过多导致早产、胎膜早破等风险增加，妊娠女性大多抵触孕期增加体育锻炼，需要临床医师积极宣传和指导。

4 小 结

妊娠期血脂异常与先兆子痫、GDM、早产以及其他不良结局有关，严重影响母婴结局。脂代谢指标与其他生化指标有望成为预测不良妊娠结局和妊娠合并症严重程度的指标，不良妊娠结局中脂代谢的作用机制有待进一步的研究明确，并为控制血脂水平防治妊娠期并发症提供理论依据。脂代谢水平受多种因素的影响，应制订区域化的参考范围。临床诊疗过程中，应注重控制血压、血糖，同时重视孕妇血脂水平的变化，建议妊娠中晚期定期检测血脂水平，实行个体化诊疗，并给予合理的膳食结构和运动建议，尽早改善妊娠期脂代谢紊乱，降低不良妊娠结局的发生率，应产后对产妇和新生儿进行定期随访，尽量降低脂代谢紊乱的远期影响。