试论主观认知下降之淀粉样蛋白-正电子发射断层显像检查

韩 璎 郝立晓

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)作为一种慢性神经退行性疾病，目前尚无有效的防治方法，近年关于AD治疗的Ⅲ期临床试验亦相继宣告失败[1]。为了实现对该疾病的积极有效应对，有研究者提出将治疗时间点前移[2]。2011年，美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute of Aging and Alzheimer′s Association，NIA-AA)联合发表了AD诊断指南，该标准指出，AD作为一个连续病程，在其临床前期即已出现Aβ的过量沉积[3]。2014年，主观认知下降倡议组(Subjective Cognitive Decline-Initiative，SCD-I)提出的AD临床前期SCD概念成为目前研究热点[4]。研究显示，SCD作为AD的早期阶段，具有向轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)及AD痴呆转化的高风险，但是目前关于SCD的诊断仍是AD研究领域的一大难点[4～6]。

一、SCD的定义及概念性诊断框架

1.SCD定义：所谓“主观”是指自我感觉，独立于客观认知测试结果；“认知”指的是所有认知域，而不仅仅指记忆；“下降”指的是认知能力较前下降。故主观认知下降是指自我感觉认知水平较前下降。

2.轻度认知障碍前阶段的主观认知下降(pre-MCI SCD)概念性诊断框架:(1)患者自身感觉认知水平较前下降，且这种认知下降是持续的，与急性事件无关。 (2)用于区分 MCI/前驱期 AD 的客观神经心理检查在正常范围。(3)排除MCI、前驱期AD及痴呆。(4)需除外焦虑、抑郁，或其他神经、精神系统疾病、代谢性疾病、药物滥用、中毒、感染以及其他系统性疾病等导致的认知下降。其中(1)和(2)是必要条件。

3.SCD(plus)概念性诊断框架：为了提高 AD 临床前期 SCD 诊断的可能性，SCD-I 提出了 SCD(plus)概念性诊断框架，除满足pre-MCI SCD上述条件外，具备如下特征：(1)主观下降认知域为记忆，而非其他。(2)起病时间不超过5年。(3)起病年龄≥60岁。(4)总是担心认知下降。(5)感觉认知比同年龄组表现差。如果有可能获得如下结果：(1)认知减退需经知情者证实。(2)载脂蛋白 Eε4(ApoEε4)基因型阳性。(3)以及并存脑组织β淀粉样蛋白(amyloid protein β，Aβ)沉积和脑脊液 Aβ下降、总 tau(T-tau)和磷酸化-tau(p-tau)蛋白升高等证据。

大脑中Aβ的过量沉积被认为是AD最具特征性的病理改变，处于AD临床前期的患者已出现Aβ的沉积，而Aβ-正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)能较可靠的检测老年斑[7,8]。在欧美国家已经得到了广泛研究，但是在我国应用还较少，尤其是用于SCD的研究[9]。

二、用于AD疾病诊治的Aβ-PET示踪剂演变历程

目前氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET)与单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography，SPECT)功能成像技术已被广泛应用于AD和MCI的脑代谢/灌注研究，并发现随着AD病情的进展，大脑代谢/灌注改变越明显。但上述神经功能影像在本质上反映的是AD患者脑皮质萎缩和神经元缺失的程度，FDG PET对于轻度病例的敏感度(87%)不如中、重度病例(96%)，特异性尚不满意(70%左右)，能够反映脑内Aβ淀粉样蛋白负荷状态的分子影像技术Aβ-PET无疑具有诱人的前景，为SCD的早期诊断和鉴别诊断提供了新的方法[10]。

2004年，第一个被临床研究广泛运用且具有良好效度的Aβ-PET示踪剂-11C匹兹堡化合物(PiB)被批准使用[11]。但是，由于其半衰期(20min)较短，限制了其临床应用。为了弥补这一短板，18F标记的示踪剂随之产生(110min)。目前已经产生了18F标记的Aβ配体，如18F-florbetapir (AmyvidTM)、18F-flutemetamol(VizamylTM)、18F-florbetaben (NeuraceqTM/BAY94-9172 或AV-1)和18F-NAV4694(AZD4694)[12～15]。2012年4月，18F-florbetapir由美国食品药品监督管理局(FDA)获批使用，同年12月，欧洲药品管理局等相关部门推荐其市场授权。另外，18F-flutemetamol和18F-florbetaben 也已相继由FDA获批。其中，GE公司的18F-flutemetamol(Vizamyl)是目前国际上AD诊断广泛使用且唯一市售的 Aβ-PET成像产品。2017年11月，中国科学院上海药物研究所获批同意进口并采用单一来源的采购方式对其进行采购。

三、Aβ-PET应用于SCD诊治的研究进展

2012年，Amariglio等[16]为了探索认知正常老年人主观认知主诉(subjective cognitive complaints, SCC)和PIB淀粉样蛋白沉积之间的关系，纳入了131例受试者(平均年龄73.5±6.0岁)。研究显示，SCC和PIB化合物沉积明显相关，SCC得分越高，皮层PIB化合物沉积越多，在控制了抑郁症状以后，结论亦相同；相反，淀粉样蛋白沉积和客观认知得分(情景记忆和执行功能)之间未发现明显相关。该研究进一步表明，AD临床前期SCD阶段患者已出现Aβ沉积，此时患者的主观感觉更重要。而Perrotin等[17]研究显示，SCD患者Aβ 异常沉积脑区主要位于右内侧前额叶(PFC)及右前/后扣带回(PCC)，且记忆力自信心下降与淀粉样蛋白沉积有关，表明此阶段患者的主观感觉是有客观依据的。

2013年，阿尔茨海默病协会(Alzheimer′s Association，AA)、核医学与分子影像学会(Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI)组成淀粉样蛋白影像工作组(Amyloid Imaging Task Force，AIT)，并制定出了3个适合Aβ-PET检查的使用标准(Appropriate Use Criteria，AUC) ：(1)临床表现不典型的进展型MCI，确定诊断后，患者将更大获益。(2)提示AD源性痴呆，但临床表现不典型或存在可疑的混合病因。(3)早发进展型认知功能下降患者[9]。无疑，SCD患者也位列其中。

同时为了收集Aβ-PET对诊断不确定且符合AUC使用标准的认知障碍患者在诊断、诊断信心、患者管理以及临床疗效方面的证据，AA和其他的利益股东美国放射学院(American College of Radiology，ACR)共同发起了一个长达4年的大规模研究-痴呆淀粉样蛋白扫描证据(Dementia-Evidence for Amyloid Scanning，IDEAS)研究。该研究于2016年2月开始着手招募受试，旨在通过评价18000名65例以上符合AUC标准的老年人PET临床使用情况，以进一步提高诊断的准确性，提升诊断的自信心、减少误诊率以及不恰当治疗带来的一些不良事件，如将胆碱酯酶抑制剂(AChEI)应用于额颞叶痴呆等。同时，通过Aβ-PET扫描能够减少一些其他的诊断检查与化验，如脑结构检查(头MRI/CT)、神经心理测试以及FDG-PET等。

研究显示，Aβ-PET扫描前与扫描后比较，诊断的总变化率为9%～68%。扫描前诊断AD，扫描后诊断变化率为13%～37%。扫描前诊断为非AD，扫描后诊断变化率为14%～62%[18]。对于扫描前不确定的病例，扫描后诊断变化率高达66%。淀粉样蛋白阳性的病例，扫描后90%～99%获得了最终的诊断。淀粉样蛋白阴性的病例，87%～99%也获得了非AD的病因诊断(如路易体痴呆、额颞叶痴呆以及一些精神性疾病等)。公布淀粉样蛋白结果增加了诊断的自信心以及诊断的确定性，同时也改变了患者的管理与治疗计划，改变率为37%～87%，而这些改变主要涉及一些药物治疗、临床试验以及基因检测等方面，减少了误诊率以及错误诊治带来的一些不良后果。

同时，为实现利用Aβ-PET提升诊断、改善患者管理以及加速AD修饰治疗的目的，欧洲委员会和欧洲制药工业协会联合行动，启动了一项为期5年的预防阿尔茨海默症淀粉样蛋白影像研究(Amyloid Imaging to Prevent Alzheimer′s Disease，AMY-PAD)[20]。该研究主要包括两项子研究，疾病预后及自然病史研究(Prognostic and Natural History Study，AMYPAD-PNHS)以及诊断和患者管理研究(Diagnostic and Patient Management Study，AMYPAD-DPMS)。该研究除纳入AD痴呆以及MCI患者外，亦纳入了SCD(plus)人群，区别与既往研究。该研究通过将目标人群随机分为3组，第1组(ARM1)为基线期4周之内完成PET检查，而第2组(ARM2)为基线期8个月后进行PET检查，第3组(ARM3)为医生自由开具PET检查，无具体时间限定。基线期3、6、13个月后分别对比3组的病因诊断、诊断自信心以及倾向于AD诊断的可能性。同时第1组在基线期18个月后再次行PET扫描。主要终点是3个月后，ARM1与ARM2获得高度自信病因诊断的不同比例，次级终点涉及诊断和诊断信心、诊断/治疗管理、健康经济学与患者相关结果，以及图像定量方法。这一结果的公布将会影响未来Aβ-PET的报销问题。

另外，Aβ-PET能用作风险分析，就增加/降低AD风险而言可以公开其结果[19]。最新证据表明，公布认知功能未损害者淀粉样蛋白沉积结果能够降低心理伤害风险[20]。基于人群的研究数据显示，50～60岁，Aβ沉积阳性率<5%，60～70岁为10%，70～80岁为25%，而80～90岁为>50%，路易体痴呆阳性率也相对较高[21]。研究显示，认知正常的Aβ沉积率为10%～44%，很多人死亡之前可能都没有出现AD痴呆的相应症状[22]。最近的美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association, NIA-AA)标准将其命名为“阿尔茨海默病病理改变”[23]。但是神经退行性疾病德国中心正在进行的多中心的纵向认知障碍及痴呆研究(German Center for Neurodegenerative Diseases-Longitudinal Cognitive Impairment and Dementia Study，DELCODE)一阶段数据显示，SCD患者与正常对照组比较，脑脊液中的Aβ已经出现降低，而Tau和p-Tau比较，未发现增加趋势[24]。AD临床前期SCD阶段的Aβ-PET检查有利于区分起病不同阶段的病理改变。另外，Shelton等[25]研究显示，一旦患者脑内Aβ沉积阳性，只要寿命足够长，20年后一定会发病。

综上所述，Aβ-PET不是确诊检查，它需要结合临床资料，如症状体征及体格检查、其它辅助检查数据做出综合判断，该检查对诊断及治疗具有很强的参考意义。对于SCD患者是否公布淀粉样蛋白沉积结果，取决于患者的需求。对AD高风险人群进行早期的Aβ检查可以对确诊人群实施更早的药物及非药物干预，降低医疗资源的利用(减少其他检查及医疗咨询)，并提高患者的生存质量。

四、展 望

鉴于上述原因及研究发现，Aβ-PET对SCD患者的诊断价值需要后续研究进一步去验证。由于目前大部分对Aβ-PET的研究聚焦于该技术的有效性及对疾病发病机制的了解，而对评估其临床应用价值的研究相对较少，致使Aβ-PET在临床运用和成本效益方面缺少明确的证据支持，诸多医疗机构报销滞后，影响其推广。中国AD临床前期联盟组织的建立正在为SCD患者Aβ检查提供数据支持[26～28]。笔者也期待欧洲的AMYPAD研究报告的得出，使关于该热点的成本效益问题给出答案，为我国居民健康及医疗保险的支付者提供参考依据，也为AD的攻克提供一个新的方向。同时，AD临床前期SCD患者如何实施精准医疗，是未来科学研究工作需要关注的问题。