抗GAD65抗体脑炎的临床特点

王小鹏，韩曙光，唐海，陈浩，张伟，朱洁楠，刘江红

1.徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221000；2.首都医科大学宣武医院，北京 100053

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）泛指一类针对中枢神经系统抗原产生免疫反应而导致的脑病，多以急性或亚急性癫痫发作、认知障碍及精神症状为主要临床表现[1]。抗谷氨酸脱羧酶（GAD65）抗体相关脑炎报道相对较少,其临床可表现为边缘叶脑炎症状，如癫痫、精神行为异常、认知障碍，其他包括共济失调、脑干受累症状、不自主运动、脊髓病，僵人综合征等。抗GAD65脑炎和非肿瘤性自身免疫病相关，如1型糖尿病，也见于肿瘤性疾病，如胸腺瘤，小细胞肺癌。本文就7例抗GAD65脑炎病例回顾性分析其临床特点。

1 资料和方法

1.1 病历收集 查询自身免疫性脑炎病人600余例，分析其阳性抗体，其中入组7例GAD65受体抗体阳性患者。收集其详细资料,本研究为回顾性研究。

1.2 抗神经元抗体的检测 患者血及脑脊液标本，送至中国医学科学院北京协和医院神经科免疫检测重点实验室检测自身免疫性脑炎相关抗体：采用IFT试剂盒 FA 112d-1（EUROIMMUN AG公司，德国）检测，包括NMDAR、CASPR2、LGI1、GABABR、GAD65、AMPAR）抗体[2]。

1.3 临床资料的采集、随诊 对抗GAD65抗体阳性的病例进行临床资料采集，内容包括年龄、性别、起病年龄、临床表现，有无癫痫发作、病程、脑脊液、影像学[磁共振成像及（或）PET 成像结果]、脑电图、免疫治疗方案、与肿瘤的相关性、有无复发等信息。并进行临床观察与随诊。

2 结果

2.1 临床表现 平均年龄44岁，男女比例3:4，其临床表现、病程、脑脊液特征结果详见表1。

2.2 影像学检查结果 所有患者均行头MRI检查，2例正常，3例颞叶及海马受累，最常见累及部位为内侧颞叶（包括杏仁核和海马），其中2例累及双侧，1例累及单侧，头MRI为边缘模糊的片状异常信号，T1 WI等、低信号，T2 WI及FLAIR高信号，弥散加权成像（DWI）等、高信号，无明显增强；2例海马硬化。1例腔隙性缺血灶，1例为皮层下软化灶及白质病变。

2.3 脑电图检查结果 所有除2例（无癫痫发作）外，均有脑电结果，发作间期均表现为局灶尖波，2例表现尖慢波。

2.4 脑脊液 所有患者均进行了腰椎穿刺检查，其中6例正常，1例压力增高，表现为脑脊液炎性反应，白细胞计数轻度升高（最高为43×106/L），蛋白质浓度轻度增高（53 mg/L）。所有患者脑脊液病毒学检测阴性，见表1。

2.5 肿瘤筛查结果 所有患者均行血肿瘤标志物、胸腹部CT、超声或全身PET筛查肿瘤，均未发现肿瘤。

2.6 合并其他自身免疫疾病 1例合并有甲状腺功能亢进症，1例合并有桥本氏甲状腺炎。

表1 临床表现

3 治疗和预后

所有患者采取免疫治疗及对症支持治疗，免疫治疗包括应用人免疫球蛋白或糖皮质激素治疗。激素应用为静脉滴注甲泼尼龙500-1000 mg/d，每3天减半，减至口服泼尼松1 mg/kg，再逐渐减量至停用；丙种球蛋白剂量为0.4 g/kg/d，连续静脉滴注5 d。使用丙种球蛋白+激素治疗者1例，单用激素治疗6例，其他治疗包括奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸钠、卡马西平等抗癫痫治疗等，治疗后随访，无一例死亡，预后较好，其中1例患者随访半年无癫痫发作。

4 讨论

谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase, GAD）为中枢神经系统合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid, GABA）的关键限速酶，GAD65主要表达在GABA能神经元突触胞浆内。抗GAD65抗体相关神经系统疾病可累及边缘叶、脑干、小脑，表现为癫痫、精神行为异常、记忆力减退，认知障碍，共济失调、眼球运动障碍、不自主运动、脊髓病、僵人综合征。

自身免疫性癫痫多是单纯抗癫痫药物难治性癫痫，多是癫痫患者6大病因之一[3]，可表现为颞叶癫痫发作，全面强直阵挛发作等多种发作形式，或癫痫持续状态，目前主要治疗手段包括激素、免疫球蛋白（IVIG），结合抗癫痫药物治疗。僵人综合征是一种以进行性肌肉强直，主要是躯干肌肉和痉挛为特征的疾病，本组1例患者表现为躯干肌受累，同时合并有癫痫[4]。约60%-80%僵人综合征患者GAD65抗体滴度增高。1例仅表现为眼球运动障碍，复视，考虑脑干受累，该患者起病形式隐匿，不同于其他以癫痫或精神异常为表现，容易漏诊。另1例表现为发热，记忆力下降，精神行为异常，相对好鉴别。

GAD65抗体阳性脑炎是一种神经谱系病，神经系统表现多样，可能与GAD65抗体作用于不同神经系统部位相关。7例患者GAD抗体均表现为高滴度，且以颞叶癫痫患者居多[5]。以癫痫发作为核心症状，脑电图多见局灶性尖波、尖慢波。头MRI显示颞叶异常信号，3例合并有海马硬化，2例合并甲状腺功能异常。GAD作为细胞内抗原抗体，可发展为难治性癫痫，且多伴有甲状腺功能异常或者甲状腺相关抗体异常，抗癫痫治疗有效率低，提示体内免疫因素参与。GAD抗体自身免疫性癫痫早期免疫治疗有效，海马硬化后进行免疫治疗疗效差，晚期可造成不可逆脑损伤及进行性脑损伤。7例患者暂未发现肿瘤证据，需随访观察。同时提示我们对于难治性癫痫患者还需要筛查自身免疫性脑炎相关抗体，结合影像学，脑电图，脑脊液变化情况，早期启动免疫治疗，让患者最大程度受益。