儿童肥胖与支气管哮喘的相关性研究

蒋 熠，钱 俊，顾晓虹

(南京医科大学附属无锡人民医院 无锡市儿童医院儿呼吸科，江苏 无锡 214023)

肥胖被认为是21世纪最重要的公共卫生问题之一。据世界卫生组织2016年的数据显示，全球有超过41万5岁以下的儿童存在超重[体质指数(body mass index，BMI)>25 kg/m2]或肥胖(BMI>30 kg/m2)[1]。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，常伴随气道反应性升高，并导致反复发作的喘息、气促、胸闷和(或)咳嗽等症状[2]。2016年全球疾病负担研究进行的调查发现，全球约有3.34亿人患有哮喘[3]。肥胖正在增加许多疾病的发病率，哮喘也不例外。大量流行病学研究证明，肥胖不仅影响哮喘的发病，也影响其严重程度及治疗，许多因素均参与并影响肥胖型哮喘的发生，如微生物、抗生素、基因、炎症因子等，但其作用机制仍不明确[4-6]。现通过阐述肥胖与哮喘的临床联系，儿童肥胖型哮喘的表型与影响因素，旨在理清儿童肥胖型哮喘的可能作用途径，从而为临床寻找儿童肥胖型哮喘的治疗靶点提供新思路。

1 肥胖与哮喘的临床联系

儿童肥胖与支气管哮喘之间存在双向作用关系。一方面，肥胖增加了哮喘的发病率及严重程度，并导致难治性哮喘。另一方面，哮喘引起的反复运动后气喘也导致许多儿童及家长畏惧运动，从而减少体力运动，这也促进了儿童肥胖与超重的发生。

1.1 肥胖增加哮喘的发病率 肥胖对哮喘的影响表现为哮喘的发病率增加。自1999年Camargo等[7]首次描述肥胖与哮喘的相关性以来，已有数百个横断面研究证实肥胖增加了哮喘的发病率。一项对18 617例患者进行的研究显示，超重和肥胖增加了成人症状性哮喘的发病率，且在13～14岁人群中，肥胖不仅增加了哮喘的发病率，还升高了儿童患特应症的趋势[8]。Rönmark等[9]对瑞典北部309例新发哮喘患者进行调查，并与从瑞典人口普查中选取的309例非哮喘儿童进行比较，结果显示超重和肥胖使新发哮喘的发生风险分别增加2倍和2.7倍，且与过敏无关。这与另一项研究的结果相符，即超重或肥胖个体患哮喘的概率可高达50%[10]。另外，肥胖与哮喘呈剂量-反应关系，随着BMI的增加，儿童患哮喘的概率越来越大[11]。同时，也有研究发现肥胖对哮喘发病率的影响可能存在性别特异性[12]。一项为期12个月的前瞻性队列研究显示，肥胖或超重青春期女孩较男孩患哮喘的可能性更大[12]。

1.2 肥胖增加哮喘的严重程度并导致难治性哮喘 与正常体重哮喘患者相比，肥胖哮喘患者有更严重、更频繁的呼吸道症状、更高的恶化率和更低的哮喘相关生活质量，提示肥胖会加重哮喘的临床症状，导致难治性哮喘[13]。有学者在比较肥胖(BMI>30 kg/m2)和非肥胖(BMI<25 kg/m2)重度哮喘患者的临床特征时发现，虽然两者均有相似程度的气流阻塞和嗜酸性炎症，但肥胖型哮喘患者需要口服大剂量泼尼松龙来维持治疗[14]。肥胖不仅影响支气管哮喘的临床症状与治疗方案，还可能导致哮喘难以控制。研究表明，肥胖型哮喘患者难以通过吸入性糖皮质激素进行抗感染治疗，有些患者虽然使用高剂量吸入性糖皮质激素治疗了3个月，但哮喘症状仍存在[15]。Anderson和Lipworth[15]的试验表明，虽然瘦型哮喘患者与超重型哮喘患者的第一秒用力呼气量和支气管高反应性无明显差异，但吸入布地奈德对改善超重型哮喘患者症状效果较差。深入研究表明，皮质类固醇反应是导致肥胖患者哮喘控制较差的原因之一[16]。

1.3 哮喘导致肥胖的发生 在肥胖对支气管哮喘产生影响的同时，哮喘也会影响儿童的肥胖状况。其中一个可能原因为支气管哮喘儿童会因反复多次的运动后气喘，减少运动次数，而体力活动的显著减少是儿童肥胖的主要原因。另一可能因素为，肥胖型哮喘患者往往需要使用大剂量吸入性糖皮质激素维持治疗，而使用大剂量吸入性糖皮质激素维持哮喘治疗时常有胰岛素抵抗的发生，进而导致代谢综合征(包括肥胖)的发生，这也是导致哮喘症状恶化的原因之一。

2 肥胖型哮喘的表型

肥胖型哮喘不是一种单一的疾病，从目前的证据来看它至少有两种不同的表型：①高Th2细胞水平引起的早发性特应性哮喘，其变态反应性哮喘是由肥胖引起。②低Th2细胞水平引起的迟发性非特应性哮喘，好发于女性；在这类患者中，哮喘并不由肥胖引起，但肥胖会加重这种类型的哮喘。与迟发性非特应性哮喘相比，早发性特应性哮喘患者多有呼吸不畅的病史，他们发生气道阻塞、支气管高反应性、较高IgE水平和过敏反应的可能性更大，且随着BMI的增加，气道阻塞程度会相应增加，一氧化氮呼气量随之降低，IgE水平升高[17]。相反，迟发性非特应性哮喘患者中支气管高反应性者、气道阻塞和难治性哮喘者较少，但具有更高程度的气道嗜酸性炎症水平。

3 肥胖型哮喘的影响因素

支气管哮喘的发生与机体免疫力、内分泌水平、神经功能、精神状态、遗传与环境因素有关，而肥胖是一种由环境与遗传两种因素共同作用导致的疾病，这提示肥胖与支气管哮喘的发生可能具有相关性[18]。不仅全身炎症和机械作用一直被认为是肥胖型哮喘的主要原因，环境、遗传等因素也可能在肥胖与支气管哮喘的关联中起一定作用。

3.1 环境

3.1.1 微生物 肠道微生物群在人体胃肠健康、调节胃肠道发育、代谢和免疫系统、抵御病原体等方面起至关重要的作用。而胃肠道菌群失调与许多人类疾病有关，如自身免疫性疾病、肥胖和哮喘等。肠道微生物群产生的短链脂肪酸与哮喘和肥胖的发生有关。短链脂肪酸被证明参与了不同的代谢过程，如抑制食欲、糖异生、脂肪代谢，增加5-羟色胺的合成，增强昼夜节律，以及肠道的抗炎作用等，肠道菌群一旦失调，则意味着机体各种代谢过程相应紊乱，从而为机体肥胖和哮喘的发生提供了可能。此外，微生物组成的变化会导致机体对糖类发酵能力的改变，从而改变短链脂肪酸水平，而膳食可通过发酵纤维和短链脂肪酸影响免疫肺环境，并影响过敏性炎症的严重程度。因此，短链脂肪酸受体在各种细胞上的广泛分布为其作为治疗目标提供可能[19]。

3.1.2 抗生素 抗生素作为影响肠道微生物组成的一个广泛因素，也与儿童肥胖型哮喘存在一定关系。有研究表明，早年使用过抗生素的儿童BMI增加的可能性会升高[20]。而在接受大环内酯类药物治疗的儿童中，终生使用抗生素与BMI呈正相关[21]。大环内酯类药物可能通过某种方式改变儿童的肠道微生物，从而使哮喘的发生风险增加，同时也造成体重增加。

3.2 体力活动与饮食

3.2.1 体力活动 体力活动的减少被认为是促进肥胖型哮喘发生的一种可能因素[22]。有横断面研究已观察到拥有较多体力活动的儿童具有更低的哮喘患病率，这提示体力活动对哮喘的发生具有保护作用[23]。而另一项研究对哮喘与看电视(即低体力活动)之间的联系进行分析发现，大年龄、高体重、长时间看电视和高盐饮食均会增加哮喘的发生风险[24]。此外，高体力活动对肺功能也存在保护作用，各种体育活动指标证明，与久坐的人相比，从事更多体力活动的人有更好的呼吸功能，同时他们的第一秒用力呼气量下降速度也慢一些[25]。这表明，鼓励肥胖及哮喘患者适当运动对其自身疾病有一定的保护作用。

3.2.2 饮食 随着经济发展，饮食结构所带来的变化让人们越来越认识到，产前及婴儿时期的饮食和营养可能对哮喘、肥胖及其他疾病的发生有一定影响。有证据表明，孕妇的产前饮食及特定元素摄入，包括抗氧化剂、各种维生素、锌、硒、铁、脂肪酸等均可能通过对新生儿免疫系统和肺发育产生影响，从而影响哮喘及过敏的发生。而婴儿宫内营养可能通过干扰婴儿中枢性内分泌调节系统和脂肪组织的发育来影响肥胖的发生。出生体重与肥胖型哮喘之间的关联证明，产前营养在肥胖与哮喘的发展中起重要作用[26-27]。因此，通过在宫内时期补充特定的营养元素及控制出生体重为预防肥胖型哮喘提供了可能。

3.3 遗传 肥胖的遗传易感性、哮喘的家族性均提示了遗传在肥胖型哮喘中的作用。通过试验分析与测定，人类基因组的特定区域已被确认与哮喘和肥胖有关，且约8%的肥胖基因与哮喘有关[28]。因此，哮喘和肥胖的表型变异很大程度上是遗传效应的结果。

位于5q3～1q32染色体上的β2-肾上腺素能受体基因编码β2-肾上腺素能受体，影响交感神经系统的活动，其不仅对气道张力有调节作用，对静息代谢率的调节也很重要。β2-肾上腺素能受体存在于身体的各个区域，包括脂肪细胞、血管、心脏和气道等，这些受体在肥胖的发生和能量平衡调节中起重要作用。它们负责刺激脂肪组织中的脂肪活性，并通过舒张和扩张支气管来控制支气管平滑肌。β2-肾上腺素能受体基因中的Arg16Gly和Gln27Glu等位基因的多态性与超重、高血压、代谢综合征和哮喘加重有关[29]。试验证明在该基因多态性方面，正常体重哮喘组的Arg16Gly等位基因频率高于正常体重非哮喘组，且超重哮喘组的Gln27Glu等位基因频率高于正常体重非哮喘组，提示β2-肾上腺素能受体基因中Arg16Gly和Gln27Glu等位基因的多态性与超重和哮喘发作有关[30]。

编码糖皮质激素受体的糖皮质激素受体基因也位于5q3～1q32染色体上。糖皮质激素受体基因与支气管哮喘密切相关，也可能在难治性哮喘的发生发展中起重要作用[31-32]。其编码的糖皮质激素受体的遗传变异能影响腹部脂肪的积累，且人类体脂分布受皮质醇反应的影响，因此具有糖皮质激素受体特异性变异的个体可能具有更高的BMI，从而有更高的哮喘风险。 此外，还有许多基因在研究中被发现与肥胖型哮喘相关。位于6p21.3染色体上的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)基因复合物能影响哮喘和肥胖患者的免疫和炎症反应，与肥胖型哮喘患者的临床症状密切相关，该作用可能与TNF-α基因的8-G/A多态性有关[33]。此外，淋巴毒素-A基因(6p21.3)中的NcoI变异与TNF-α基因的308-G/A多态性相互作用，与哮喘的各种表型有关，而淋巴毒素-A基因的T60N多态性与代谢综合征的其他表型有关[34-36]。

3.4 炎症 肥胖是一种代谢性疾病，有利于炎症的形成，从而导致肥胖者处于全身低度慢性炎症状态。肥胖患者的低度慢性炎症状态又会影响免疫系统的细胞和分子信号通路，调节气道炎症，从而影响哮喘的发生。

与肥胖相关的炎症起源于脂肪组织，脂肪组织能够分泌多种因子，如白细胞介素(interleukin，IL)和脂肪因子等，这些因子与糖、脂代谢、血管生成、生殖、免疫和体重控制均密切相关。其中，瘦素和脂联素、TNF-α等细胞因子被认为是与肥胖和哮喘发生有关的关键分子。

3.4.1 瘦素 瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素。目前普遍认为，瘦素进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而减轻体重。早期关于肥胖、气道炎症与哮喘之间关系的研究大多集中在瘦素上，其一直被认为是肥胖相关炎症的中心介质。血清瘦素水平与哮喘呈正相关，且调整血清瘦素水平后，虽然BMI与哮喘的关系减弱，但仍具有意义[37]。

瘦素的促炎作用与其结构上和IL-6具有同源性相关，瘦素可增加脂肪细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中促炎细胞因子(TNF-α和IL-6)的表达。然而，瘦素对Th1和Th2细胞因子的影响不同，其能增加Th1细胞因子(IL-2、干扰素-g和TNF-α)的产生，而减少Th2细胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)的产生。同时，瘦素能够调节T细胞增殖和活化，激活单核细胞和巨噬细胞，促进血管形成[29]。其还能通过血管内皮生长因子促进血管生成和气道重构，且随着瘦素的刺激，人平滑肌细胞中血管内皮生长因子的释放也会增加。因此在肥胖患者中，瘦素被认为对哮喘炎症和气道重构有重要作用。此外，瘦素对正常肺发育也很重要，它可介导脂肪成纤维细胞向正常成纤维细胞分化及肺表面活性物质磷脂的合成，因进而通过改变趋化因子和细胞因子的表达谱来激活嗜酸粒细胞诱发过敏性炎症[38]。

3.4.2 脂联素 脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质。在肥胖患者中，脂联素水平呈下降趋势，其随着体重减轻而增加，因此血浆脂联素水平与BMI成反比[39]。脂联素是一种胰岛素增敏激素，其能够调节葡萄糖和脂肪酸的代谢，且具有抗炎作用。脂联素的抗炎作用主要为抑制促炎细胞因子(IL-6和TNF-α)的产生，并诱导抗炎细胞因子IL-1受体拮抗剂和IL-10 的产生[40-41]。

实验证明，脂联素能明显减轻变应原诱导的小鼠气道炎症，而脂联素缺乏的小鼠气道嗜酸粒细胞增多[42-43]。同时，人支气管上皮细胞也有表达脂联素的能力，在这些细胞中，脂联素充当着内源性修复启动子、抗氧化剂、抗臭氧凋亡剂的角色。然而也有试验指出，在哮喘的情况下，脂联素对炎症的发展似乎没有保护作用，甚至可能通过抗Th1细胞的炎症作用而使疾病恶化，增加Th2细胞分化和更严重的过敏反应[44]。可见，脂联素在肥胖型哮喘中的作用并不十分明确，亟待进一步探究。

3.4.3 IL家族 促炎细胞因子(IL-4和IL-5)不仅在支气管上皮细胞中起重要作用，还参与了中性粒细胞、嗜酸粒细胞和T细胞进入炎症区的过程。其中，IL-4刺激活化B细胞和T细胞的增殖，CD4活化T细胞分化为Th2细胞。且IL-4在调节IgE合成和诱导巨噬细胞低亲和力IgE受体的表达中起关键作用。IL-5是嗜酸粒细胞的生长和分化因子、激活剂及趋化剂，因此被认为是变应原和寄生虫介导的嗜酸细胞应答的关键细胞因子。IL-4和IL-5水平的升高与哮喘的气道高反应性存在一定关系。IL-10 则是一种抗炎细胞因子，其能抑制促炎细胞因子的合成、分泌和肥大细胞的产生，从而抑制气道高反应性。

3.5 机械作用 肥胖增加哮喘风险和恶化健康状况的另一个因素为肥胖对肺功能的影响。肥胖从膈下压迫胸部，影响横膈上下运动，使胸廓的机械运动受限，压缩胸腔，肺容量减少，从而限制了肺的扩张。肥胖对肺功能最大的影响为功能残气量降低，研究显示BMI与功能残气量成反比[45]。肥胖者功能残气量降低主要是由于胸壁弹性的变化。在肺容积减小时，肺实质对气道的收缩力减弱，较低的功能残气量会减少气道平滑肌，使其不论是通过副交感神经张力的增强或是受到支气管收缩剂的刺激来激活时，均用时更短[46]。与正常人相比，肥胖者自然呼吸时潮气量较低，呼吸频率较高，但低潮气量也可能使气道平滑肌进一步减少，从而对胸壁弹性造成影响[47]。此外，其他肺活量指标(第一秒用力呼气量和用力肺活量)也随着BMI的增加而降低[48]。然而，体脂数量和分布与机械变化之间的确切剂量反应关系尚不清楚，需进一步了解。这表明，控制BMI对肥胖型哮喘患者的异常肺功能情况或有改善作用。

4 小 结

近年来，肥胖与哮喘的发病率逐年上升。通过对肥胖型哮喘影响因素的探究，目前学者认为控制体重、改善饮食、适当进行体力活动对改善肥胖型哮喘患者症状与预后有一定作用[49]。但肥胖型哮喘的具体作用机制尚不明确，也不明确在可能的影响因素中哪一项起主导作用。未来需进行深入的基础理论研究及更大规模的纵向流行病学统计，合理运用大数据及人工智能等新方法对现有数据进行整合及进一步分析，从而更有力地解释肥胖型哮喘的发病机制，以期为临床治疗肥胖型哮喘提供新思路。