新神经技术深部脑刺激的伦理挑战*

周吉银 陆 麒 杨 阳

新神经技术是指干预大脑本身的经颅脑刺激、深部脑刺激(deep brain stimulation,DBS)、脑机接口以及神经干细胞治疗这四种技术。DBS技术采用图像引导立体定向技术，将电极阵列植入大脑深皮层下的神经核团，通过手持控制器调整刺激参数，达到控制症状，甚至治疗疾病的目的[1]。1997年美国食品药品管理局批准特发性震颤的DBS技术治疗，疗效较为确切，震颤控制可达70%～90%。2002年又批准DBS技术用于治疗晚期帕金森病，2003年允许DBS技术治疗肌张力障碍患者，对口服药物和注射肉毒素疗效不佳的全身性肌张力障碍患者的有效率达80%[2]。DBS技术是近年最有前景的功能神经外科治疗手段，已广泛用于治疗包括药物难治性晚期帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤、妥瑞综合征等运动障碍性疾病。对于无法采用药物和手术方式治疗的某些难治性精神障碍患者，DBS技术也成为首选疗法，如慢性顽固性疼痛[3]。对于多种药物、心理和电休克治疗效果均差的慢性抑郁患者，DBS技术可使1/3的患者缓解症状。DBS技术对肥胖者的减肥成功率也很高[4]。

当疾病或伤害严重影响大脑功能时，我们有充足理由干预大脑，但在没有充分证据显示干预措施的安全性和有效性时，则有理由停止干预。这种可干预与不可干预的张力以及在能提供治疗与保持谨慎之间需维持平衡，是建构DBS技术伦理框架的基础。鉴于法律和伦理限制，国外尚未开展DBS治疗药物成瘾的临床研究。即使DBS作用机制有待深入阐明，其微损伤、可调节和可恢复的优点，作为有效、可靠神经外科手术在很大程度上取代了原先的药物治疗和脑切除手术。

1 优缺点及研发概况

1.1 优点

与手术和药物治疗比较，DBS技术能更有效地治疗精神障碍性疾病[5]。DBS技术的优点主要是副作用小，接受DBS手术的患者不良反应主要是手术过程中引起的疼痛或刺激参数改变时引起的红斑、短暂性的焦虑或紧张，这些副作用通常较短暂且可消除[6]。DBS技术还具有可控性及可逆性的特点，其刺激靶点、电流强度、脉冲幅度以及频率可随时调整从而改善治疗效果，一旦患者在治疗过程中出现不良反应，即可通过降低电流强度或停止刺激进行控制[7]。鉴于晚期帕金森病的药物治疗低效和脑白质切除术带来更大风险，DBS技术更易被患者接受，但符合适应证患者有助于提高DBS技术疗效，年轻人改善率更高。

DBS技术能够让那些受疾病影响较大的患者提升运动功能，多发性抽动症患儿抽动严重程度显著改善[8]。DBS技术治疗后的帕金森病患者运动功能评分(关状态)平均改善率为45.6%，术后疼痛和失眠等非运动症状有所下降[9]，也较少产生异动症风险[10]；妥瑞综合征患者综合抽动严重程度量表综合评分改善率为43.2%，强迫症状明显减轻[9]。丘脑腹侧中间核DBS技术使79%的震颤患者主观上获得了50%～100%的症状改善，31%的原发性震颤患者在治疗1年后得到了完全控制[11]。DBS技术改善患者的生活质量，丘脑底核DBS技术使患者的运动功能提高52%，活动及日常生活改善50%[12]。一些药物、行为疗法对强迫症患者效果不佳，DBS技术是目前治疗强迫症的唯一方法。

1.2 缺点

DBS技术很复杂且要求较高，常见并发症和副作用包括与仪器关联的感染、出血，导线破损、转移和脉冲故障[1]。进行DBS技术治疗后，患者也会产生大脑潜在性无意识的生理性与功能性变化，带来认知障碍、行为异常、精神障碍、情绪变化等一系列副作用[3]。DBS技术的靶点是大脑中一个很小的结构，为达到治疗目的，需要精细的植入技术和经验丰富的神经外科医生，这限制了手术的推广(如在重症帕金森病患者中只有1.6%～4.5%的应用)[13]；由于不同患者的个体差异，想要确定理想的刺激参数需要经过不断的调整和大量的回访，这给患者带来一定的负担，且随着刺激时间的增加，患者会对刺激表现出一定的适应性，使疗效降低甚至无效，因此需要根据患者实际情况采取合适的刺激方案。DBS迄今无法刺激特定神经细胞亚型而带来副作用，由于电极被神经胶质细胞形成的瘢痕绝缘，其疗效仅能维持几个月到几年。

1.3 研发现状

DBS技术几乎被国际大公司垄断，2010年美国圣犹达公司的DBS仪器获美国食品药品管理局批准，临床队列研究验证了Neuropace公司的闭环智能癫痫刺激器的有效性，2013年牛津大学进一步证实闭环刺激优于传统刺激。2012年，美敦力推出了Activa®系列DBS系统，使用感测技术和可调节的刺激算法，在提供脑深部治疗的同时，可测量和记录大脑关键区的电信号。清华大学研发的清华可充电脑起搏器获原国家食品药品监督管理总局批准，2015年12月在其附属长庚医院使用[14]。植入式神经调控仪器市场年增长率约11%，2019年规模将达94亿美元。全球已植入12万多个DBS仪器，美国约8%的帕金森病患者植入DBS仪器，我国仅0.125%。我国神经调控产业增速最快，年增速达17%，且有大量需植入DBS仪器的患者[15]。

1.4 研发限制因素

经济因素限制DBS技术的发展，研发过程的复杂性和巨额经费带来的经济风险令研发者望而却步；其发展易跌入“死亡之谷”，将研究转化成产品并商业化的长期过程需大量资金支持；再者DBS技术的开发或许会产生投资回报，但无法最大程度地满足患者对产品安全性和有效性的需求。可见，强调经济启动DBS技术研发的同时，也要注意其伦理的监管，以研发符合患者需求的安全有效产品。

1.5 研发趋势

DBS技术是目前植入人脑内部、探测和调控神经核团功能的唯一途径，急需大量机制研究和技术研发以推动其发展[16]。2013年1月欧盟委员会宣布的“人脑工程”将从基因活性到细胞相互作用等基础层面对人脑做精细模拟。2013年4月前美国总统奥巴马设立的“通过推动创新型神经技术开展大脑研究”项目(BRAIN)，将极大地拓展植入式大脑设备的临床试验，但同时也增加了由这些设备所带来的伦理和现实问题的紧迫感。我国也在《国家中长期科学和技术发展规划纲要》中将“脑科学与认知”作为基础研究八大科学前沿问题之一。

我国开展神经伦理学研究并不晚，但每年发表研究论文数量变化不大。很少有研究人员和临床医生参与神经伦理的研讨，与社会科学工作者共同发表神经伦理论文更少。DBS未来研究方向包括阐明其作用机制、寻找更多的刺激靶点、拓宽适应证、改善刺激参数、改进技术(无线、灵活、耐用)、减少术后并发症和降低成本，使其向微功耗、微型化、长寿命、智能化、信息化、个体化发展，让更多患者受益[1]。治疗范围由运动障碍性疾病延伸至更多的退行性神经系统疾病、精神疾病及自主神经系统疾病。DBS还结合影像学以更精确的定位刺激靶点，缩短手术时间，从而减少患者遭受的痛苦。利用影像学技术以实时监测DBS时脑的结构、功能以及代谢的变化，便于调整和改进治疗方案，改善患者的治疗效果。

2 伦理挑战

新神经技术是切入神经伦理学研究的关键点。鉴于DBS技术极其复杂且难度很高，需为患者提供个体化刺激方案，带来感染、出血、电极破损转移和脉冲故障等诸多并发症。术后引发大脑潜在性无意识的生理性与功能性改变，产生认知和精神障碍、情绪变化等一系列副作用，影响患者自主性及其知情同意。且DBS技术的风险大小和发生率难以确定，无法准确计算风险受益比。其作用机制尚未完全阐明，也无法针对性刺激特定神经细胞亚型，神经胶质细胞形成瘢痕绝缘了电极，无法维持其长期疗效。因此，DBS技术的研究和应用需伦理规范以规避不良后果。英国纳菲尔德生命伦理学理事会撰写的《新颖神经技术：对大脑的干预》[17]提出了安全新神经技术应该遵循的基本原则是自主性、隐私、公正、信任，强调有利和谨慎。DBS技术属于大脑的植入性干预技术，较其他神经生物医学技术带来更多的伦理关注，引发以下伦理问题，但我国对DBS技术的伦理关注不足。

2.1 风险受益比难考量

鉴于当前对DBS技术了解的局限性，其风险的大小和发生率、风险受益比难确定，受益大小和适用人群也是估算性的，因此无法准确推算风险受益比。目前DBS技术以单病人病例报告或小病例系列报告为主，尚无可统计分析数据阐述其风险受益比[1]。但DBS技术研发和应用中仍要严格遵从可接受的风险受益比。风险分为科学技术因素诱发的技术风险和非技术类因素(如经济压力、心理负担等)诱发的非技术风险。DBS技术的临床治疗和研究存在的风险包括外科手术过程、硬件材料本身和治疗。受益分为治疗性受益、科学知识增长、生活质量提高和商业利益。操作层面强调权衡风险和受益两者间的可接受比值，不同情境下的DBS技术的风险受益比的衡量需要有所侧重。

DBS技术在风险和受益上存在不确定性，源于其新颖性和缺乏全面理解大脑的运行。大脑的特殊功能提供了在受伤或疾病导致大脑紊乱时进行干预的一个有利理由，但当不确定干预会带来何种结果时，则要保持谨慎。

2.2 自主性受限

尊重自主性是伦理原则的一个重要方面。关心患者/受试者的自主权，规避心理和社会伤害，降低不切实际的期望。DBS手术过程会产生认知上的副作用，会带来身份认知的干扰和自主性的复杂改变[18]。难以辨别干预效果源于技术作用还是疾病自然进展，特别是治疗/研究前疾病本身伴有认知障碍或患者/受试者属于自主性受限人群。精神障碍如帕金森病患者常伴有的沮丧情绪会严重影响其自主选择。鉴于混杂因素众多，比神经疾病患者更难判断精神障碍患者自主决策的能力和价值取向[19]。

2.3 分配与回报不公正

宏观资源的分配公正层面上，分配资源到DBS技术的临床治疗/研究可能不公正，因为更多可获得的健康利益获取可经由预防医学、社会改革、已验证有效但尚未对所有人可获得的治疗。DBS技术应先用于临床治疗，再考虑其他非医学目的、军事应用等。微观的回报公正层面上，DBS技术临床研究过程要明确受试者的纳入和排除标准，公平承担潜在风险和受益。避免将潜在受益的受试者排除，如规定DBS技术不能用于治疗帕金森病伴有痴呆患者和儿童，将损害其利益。

2.4 公司推卸责任

DBS技术会给公司带来商业利益，帮助公司扩大经营。例如使用DBS技术治疗帕金森病，据统计，全球大约有450万帕金森病患者，而2013年数据显示使用DBS技术的帕金森病患者全球仅10万。随着全球老龄化趋势的蔓延，帕金森病患者的数量将迅猛递增。巨大又迫切的市场需求，促使许多医药企业研发DBS技术，而在中国自主研发出DBS技术之前，这项技术一直被美国垄断，有着高额利润。

DBS治疗抑郁症的几次大型临床试验都失败了[20]。在美国，受试者因为参与某项试验而出现问题时，赞助研究的公司或机构很少会被要求支付一定医疗费用，更难获得补偿/赔偿。如果设备制造商停产，即便赞助商自愿对大脑植入的受试者负责，赞助商也很难有所作为。例如NeuroControl公司于1997年获得美国食品药品管理局批准的Freehand设备，成功地让患有特定类型神经损伤而手部瘫痪的患者再获新生。2013年为了专注治疗中风患者，公司放弃了该技术。后来公司破产时，大约250名植入设备的患者无法获得已出现电线磨损的植入设备的替代品。一些公司试图避免这种不幸情况的发生，会获得受试者的事先同意，即植入设备在试验结束将被移除，即使受试者看到了设备所带来的好处，这对受试者很不公平。如果研究者想要确定受试者是否继续受益于研究中使用的设备并得到适当的照顾，研究者必须要做好大量前瞻性工作。

2.5 媒体炒作

媒体对DBS技术的报道可能会鼓励投资和促进创新，但高估DBS技术的疗效会导致患者过于乐观看待治疗，患者治疗后难以接受理想与现实的差距，影响后期康复。美国和英国媒体报道导致患者误以为DBS技术可治愈疾病，实际却只改善症状[21]。也没警示技术局限性或风险，将削弱患者知情和自主选择治疗的能力，甚至导致该技术公信力的丧失。

2.6 非医疗应用

除DBS技术的医学应用外，非治疗目的的神经改良、游戏和军事用途等也有很大的潜在市场，也需关注其对伦理和社会的影响。即使神经改良、游戏产业等并未带来严重风险，但其应用也未带来极大社会效益。长期频繁私自不必要地干预大脑并非研发DBS技术的目的。DBS技术的军事应用引发特别的伦理挑战，应明确：使用DBS技术违背了国际公约。

3 对策

对于只能采取DBS技术治疗的精神疾病指征患者，需采取特殊保护措施；且神经外科医生及其团队成员需认识并阐述这些问题，DBS技术干预的真正创新性，确保有多学科团队的支持，建立适当的监督机制，建设性地处理决策能力和知情同意问题。因此，建议从可接受的风险受益比、尊重自主性、隐私保护、公正分配、责任担当等伦理准则出发，对DBS技术存在的伦理问题采取以下对策尝试加以解决。

3.1 慎重评估风险受益比

DBS技术治疗运动障碍性疾病的风险受益比已被医学科学共同体认可，但仍需衡量每位患者的个体差异性带来的治疗后生活质量是否获得净受益。因此，需要重点关注DBS技术的安全性，防范可能的风险。治疗前甚至治疗后，如何寻找可接受的风险受益比，需一个系统的医学和相关学科专家及患者人际关系的团队，衡量患者能否获得净受益。此讨论仅能为患者有效知情同意提供必要信息，无法替代患者衡量和选择风险受益比。实践经验显示DBS技术受试者的纳入涉及复杂的判断[22]。DBS技术比一些精神药物更能可逆地调控患者精神功能的异常，但治疗效果外的受益难以衡量。外来刺激性的DBS技术对患者的影响明显超出了自我控制和自由意志，因此要特别关注患者的个性和自主行为的改变[23]。DBS技术治疗无法令很多精神障碍患者满意生活质量，如不能继续职业活动和实现个体价值目标[23]。根据帕金森病手术治疗核心评估项目，DBS技术治疗不能用于帕金森合并痴呆/重度抑郁患者，因其不能自我报告并发症和难以判断治疗过程中的风险受益比[23]。在没有足够证据表明痴呆、帕金森患者无法获益于DBS技术前，痴呆不该列入排除标准[24]。为保护属于弱势群体的儿童，也不应将儿童纳入DBS技术治疗的排除标准，因为已有研究证实早期干预可增强DBS技术疗效[25]。

3.2 有效知情同意

审查DBS技术临床研究的伦理委员会必须认识到，与一般受试者相比，DBS技术受试者对知情同意的能力更差，需提供更多保护[1]。鉴于DBS技术有效治疗患者不仅体现在某一时段而且是未来更长时间里，因此不能只一次知情同意，要根据患者未来状况继续知情同意。产生认知障碍的患者仍有自主决定能力，DBS治疗后带来的绝望感并不等于患者未来决策一定非理性或不能充分知情[16]。在使用DBS技术前，自主性就已受限的儿童和精神障碍患者，由于其不具有完全的自主性，可采用代理同意以维护其利益，甚至医学专家与儿童、其法定监护人一起共同决定是否接受DBS技术[23]。给患者知情同意前，需充分告知DBS技术的受益和潜在风险，甚至治疗过程和结束后，继续判断患者知情同意能力以最大程度保护患者权益。

3.3 降低技术风险

最重要的是降低技术风险，控制非技术风险，特别是规避手术过程中的风险。手术过程中的风险可经由提升外科医生技术水平以最小化甚至完全避免。应用于新适应证时，需由在其他DBS技术治疗的疾病中已掌握丰富临床经验的外科医生等多学科组成的医疗团队开展治疗[26]。

3.4 制定伦理规范

医疗器械的发展更可能难以产生最透明、最有力或最平衡的证据，这源于监管和方法论的困难。DBS技术治疗精神障碍性疾病已取得突破性进展，但其疗效机制尚不清楚[27]。目前DBS技术多集中在临床研究，受样本量较小和技术等方面的限制，其确切机制还有待揭示。虽然动物模型对阐明DBS的作用机制至关重要，基础研究结果有助于优化现有疗法或者发现新的治疗适应证，但至今动物模型的研究仍远落后于DBS的临床应用。临床经验难以广泛传播，无法降低其不确定性，可公开注册以传播其经验。DBS技术的发展不太可能遵循简单的线性创新轨迹，需连续的反思评价。

3.5 加强伦理审查

在DBS技术的临床研究中，伦理审查应关注神经外科手术作为安慰剂对照的问题。有益性治疗的受试者无法规避潜在的严重伤害，这可能导致受试者甚至在研究末期选择退出[25]。因此开展研究前，伦理委员会要严格审查知情同意书必须包含相应信息，并将其作为知情同意的一部分和已有研究的结论告知受试者。也应审查研究团队是否满足治疗和评估的需求；新适应证项目应出具动物实验数据，并提供综述国内外DBS技术治疗类似疾病的安全性和有效性信息。

3.6 强化全面监管

在伦理框架的基础上，需要与疗效不确定性之间形成一种张力，对有效监管DBS技术提出了严峻挑战[1]。责任性监督的首要任务是保护患者的安全和健康。保护安全是研究、创新和管理医疗技术的监管体制的核心。通过适当的监管可更好地促进以提供安全有效技术为目的的创新。也要防止侵犯隐私，由类似传输DBS的设备收集的关于大脑功能与神经健康信息可能会有些敏感和导致污名。也应确保未来能平等地获取创新产品以彰显公共利益性，并阻止社会耻辱感和歧视。因此要完善国际、国内政策法规，加强对医疗机构、研发企业和媒体的监管，并通过宣教保护和促进公众对DBS技术的理解和信任。DBS技术领域的科学家应与哲学家、伦理学家、法学家等交流学习，使该技术融入更多的交叉学科思想，有助于避免将该技术应用于非医学领域带来的伦理问题。

4 结语

应对患者数量多、病情复杂、药物治疗无效、手术副作用大等难题，运动障碍性疾病和精神障碍性疾病临床治疗面临着重大挑战，DBS技术是许多患者唯一可行的临床治疗手段，而达到“治疗效果更好”和“受益人群更大”是DBS技术未来发展的两个重要需求。DBS技术具有靶点定位相对明确、副作用小、可调、可控的优点。但DBS技术存在风险受益比难考量、自主性受限、分配与回报不公正、作用机制不明、公司推卸责任、媒体炒作、非医疗应用等问题。DBS技术干预大脑的非预期和长期影响的不确定性、一些神经障碍者别无选择的治疗及损害患者决策能力，均对由患者或其法定代理人的临床决策或知情同意书签署带来挑战。针对存在的伦理挑战，可采取慎重评估风险受益比、有效知情同意、降低技术风险、制定伦理规范、加强伦理审查、强化全面监管等措施尝试加以解决。目前DBS技术仅用于治疗/研究因药物、手术无效的患者，风险大且价格昂贵。未来安全、有效、低价、易用的DBS技术终将出现，也更广泛的推广，这是一个美好希望。