阿立哌唑增效治疗抑郁症研究进展

彭 霞，张 兰

(兰州大学第二医院心理卫生科，兰州 730030 )

抑郁症是一种高发病率、高复发率、高致残率和高自杀率的慢性精神疾患，同时也是一种知晓率低、未治率高的常见慢性精神疾病。世界卫生组织报道，抑郁症的全球患病率为4.4%，约3.22亿人遭受抑郁症的困扰[1]。在世界范围内，抑郁症所致总伤残调整生命年在所有疾病中居首位，占疾病总负担的10.3%，是导致全球总体疾病负担加重的重大因素。目前针对抑郁症主要是采用药物治疗。国内外主流指南均建议单一使用、足量足疗程的治疗原则，建议将选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂或5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为抑郁症的一线治疗药物[2-4]。然而在实际治疗中，给予单药治疗往往无法快速缓解患者的核心症状和躯体症状。首先，抗抑郁药的起效时间较长，通常延迟2～4周起效[5]；其次，对一线抗抑郁药治疗无反应较为常见[6]，接受第一疗程抗抑郁药物疗法的患者中约有2/3未达到完全缓解[7-8]。研究表明，非典型抗精神病药增效治疗抑郁症的效果良好[9]。Gerhard等[10]进行的一项研究发现，在成人非精神病性抑郁症患者中，非典型抗精神病药物的处方率从1999—2000年的4.6%上升到2009—2010年的12.5%。目前，阿立哌唑、喹硫平、奥氮平是广泛使用的增效治疗组合，在非典型抗精神病药物中，阿立哌唑是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于增效治疗抑郁症的第一种药物[11]。现就阿立哌唑增效治疗抑郁症的机制及其在临床中的应用进展予以综述。

1 阿立哌唑的作用机制

阿立哌唑作为非典型的抗精神病药物，与其他非典型抗精神病药物相比，作用机制较为独特，是部分多巴胺能和5-HT能激动剂，为多巴胺D2、多巴胺D3、5-HT1A受体的高亲和力部分激动剂，对多巴胺D4、5-HT2C、5-HT7以及肾上腺素α1、组胺H1受体有中等亲和力，对胆碱能毒蕈碱样M受体无明显亲和力，是多巴胺D2、5-HT1A 受体的部分激动剂以及5-HT2A受体的拮抗剂。目前还不清楚阿立哌唑抗抑郁的机制，依赖不同的神经递质受体可能是其增效治疗抑郁症的潜在机制。5-HT1A受体的激活是调节前额叶皮质和其他与抑郁症相关脑区5-HT和多巴胺平衡的重要因素。5-HT1A受体部分激动剂可激动树突5-HT1A自身受体使其下调，从而使5-HT能够正常合成和释放，进而使突触间隙的 5-HT 明显增加，发挥抗抑郁药增效作用。5-HT1A受体激动剂可有效保护神经细胞免受谷氨酸或缺血的损伤，也能有效促进海马细胞的存活，从而发挥抗抑郁药增效作用[12-13]。阻断5-HT2A受体可提高细胞外去甲肾上腺素的水平，发挥抗抑郁作用。此外，阿立哌唑对多巴胺D4、5-HT2C和5-HT7、肾上腺素能α1以及组胺H1受体具有低至中等的亲和力，这些受体可能也参与抗抑郁作用。应用正电子发射断层扫描技术研究阿立哌唑强化对6-18F-氟-3,4-二羟基-L-苯丙氨酸脑利用率的影响发现，阿立哌唑的增强疗法与多巴胺能系统的增强有关[14]。阿立哌唑的增效过程可能是持续5-HT再摄取抑制剂治疗“引发”或使中脑边缘D2/D3受体敏感，从而增强阿立哌唑对多巴胺合成的突触前效应，进而达到改善抑郁症的作用[15]。

2 阿立哌唑的增加时间

迄今为止，与使用非典型抗精神病药有关研究的研究对象是抗抑郁药反应不足的患者或难治性抑郁症患者,疗效和安全性较好[16-19]。大部分指南建议，抗精神病药增效治疗用于对一线抗抑郁药治疗应答不佳或难治性抑郁症患者[2-4]。一些分析和研究认为以上结论并不是精心设计的随机对照试验得出的结论，而是从临床推理中提出的。Nelson等[20]的研究表明，阿立哌唑增效治疗的最小应答者反应时间显著短于安慰剂组(32 d比35.7 d)，服用阿立哌唑后最小应答者有效率和缓解率显著提高。对于抗抑郁部分应答者，阿立哌唑增效治疗在应答率和缓解率方面具有优势。对于抗抑郁药反应不足或难治性抑郁症患者，无论之前服用多少种类和数量的抗抑郁药物，给予阿立哌唑增效治疗都未在疗效方面显示出差异[16,18]。因此，在临床实践中只对部分应答者进行增效治疗，对最小应答者或无应答者进行切换治疗的传统偏好应予以修正，因为阿立哌唑增效治疗可能带来直接的益处和更快的反应，这将改善患者的临床结局。然而，在这之前必须进行大型的随机对照试验以验证结果。国外很少有研究直接将阿立哌唑用于未经治疗的抑郁症患者。中国台湾的一项研究发现，给予未经药物治疗的抑郁症患者阿立哌唑联合舍曲林治疗后，患者汉密尔顿抑郁量表17项从基线到第1、2和4周的平均总分变化明显优于安慰剂组[21]。说明低剂量的阿立哌唑增效治疗也可用于抑郁症患者的早期治疗阶段，直到患者对至少一种足够剂量和足够持续时间的抗抑郁药物反应不足为止。患者症状相当严重或急迫，或伴有各种躯体症状时也可考虑联合阿立哌唑进行增效治疗。

3 阿立哌唑的剂量

FDA批准阿立哌唑辅助治疗抑郁症的初始剂量为2～5 mg/d，推荐目标剂量为5～10 mg/d，最大剂量为15 mg/d[11]。目前未有随机对照试验专门研究阿立哌唑增效合适的剂量。阿立哌唑最低抗精神病的剂量约为10 mg/d，因此人们猜测阿立哌唑在<10 mg/d时可能具有抗抑郁效应，但>10 mg/d时可能不具有该效应，甚至可能恶化抑郁症状，但研究结果存在争议[21-25]。在目前的研究中，阿立哌唑的起始剂量为5 mg/d，每周上调2～20 mg/d，平均剂量为11～12 mg/d，中位剂量为10 mg/d，模式剂量为5 mg/d[18]。先前的研究认为,阿立哌唑的剂量应调整至2～7.5 mg/d[11,21,26]。尽管在大部分阿立哌唑增效研究中缺乏强烈的剂量-反应关系，但发现随着阿立哌唑剂量的增加，不能耐受程度加重[11]。日本的一项研究印证了此观点，固定剂量组(3 mg/d)和弹性组(平均剂量为9.8 mg/d)经过6周的治疗后，固定剂量组静坐不能的发生率为14.2%(28/197)，而在弹性剂量组的发生率为36.6%(71/194)[27]。在Kamijima等[17]的研究中，阿立哌唑的剂量为6.3 mg/d，低于Marcus等[24](11.0 mg/d)、Berman等[25](10.7 mg/d)和Kamijima等[27](9.8 mg/d)研究的剂量；静坐不能的发生率为12.9%[17]，低于Marcus等[24](25.9%)、Berman等[25](18.2%)以及Kamijima等[27](36.6%)的研究。阿立哌唑的平均剂量较低可能有助于降低静坐不能的发生率。在实践中，阿立哌唑增效治疗抑郁症的平均日剂量从2006年的13.5 mg/d下降到2010年的6.9 mg/d[28]。中国台湾的一项研究认为，2.5 mg/d的阿立哌唑增效是有效和可耐受的[21]。在其他地区的研究中，阿立哌唑的平均剂量也低于10 mg/d[26]。因此，低起始剂量，谨慎缓慢滴定到目标剂量是有必要的。Stewart等[29]的研究根据抑郁症严重程度给予阿立哌唑的平均日剂量：轻度抑郁症为10.4 mg，中度抑郁症为11.0 mg，重度抑郁症为12.1 mg，所有服用阿立哌唑的患者较服用安慰剂的患者有更高的应答率。综上，为获得更好的治疗效果并减少不良反应发生，无论抑郁症严重程度如何，阿立哌唑起始剂量均为1～3 mg/d，目标剂量为5～10 mg/d，最大剂量为15 mg/d。

4 阿立哌唑服药时间

目前对于阿立哌唑的服药时间尚未有明确规定。临床随机对照研究设计6周阿立哌唑增效用于观察疗效，开放的急性研究不超过12周[17,26]。根据现有证据，临床医师可以考虑给予患者至少6周或12周的急性反应治疗时间，也有研究持续时间长达24周[30]、36周[31]和52周[32]，超过1年的维持治疗研究目前尚未有。大部分治疗指南并未专门针对这一问题做出说明，但专家建议抑郁症症状缓解后3～6个月内逐步减少阿立哌唑增效治疗的剂量。但在临床实践中，一些已经获得缓解的患者在早期停用阿立哌唑后立即出现抑郁症症状复发或恶化。目前关于抑郁症缓解或应答后早期即终止阿立哌唑增效治疗的数据仍不充分，即使持续辅助治疗可以降低复发率，但持续使用两种药物增加了不良反应和经济成本。目前抑郁症患者应该继续服用非典型抗精神病药物的时间仍不明确，因此在临床中需要慎重。

5 阿立哌唑的有效性和安全性

如果抗抑郁药联合阿立哌唑增效治疗的临床疗效较好，将会有更多的抑郁症患者从中受益。阿立哌唑增效治疗抑郁症的临床疗效和安全性在初始阶段的随机对照试验[23-25]和随后的随机对照试验[27]中得到了证明。阿立哌唑增效治疗的缓解率(25.4%～36.8%)也明显高于安慰剂组(15.2%～18.9%)[23-25]。此外，与安慰剂组患者相比，阿立哌唑增效治疗的患者早在第1周[23]和第2周[24]就获得了明显的缓解，而且阿立哌唑增效治疗的完成率与安慰剂治疗的完成率相似[84.8%(162/191)比85.3%(162/190)]。大约有5%使用阿立哌唑增效治疗的患者由于不良事件停止研究，而接受安慰剂治疗的患者中只有2%停止了这项研究，轻至中度静坐不能一直是阿立哌唑增效治疗最常见的不良反应[24]。日本的一项研究评估了固定剂量(3 mg/d)和弹性剂量(3～15 mg/d)阿立哌唑作为增效治疗对抗抑郁治疗反应不足的患者的疗效和安全性[27]。固定剂量组和弹性剂量组在平均蒙哥马利抑郁量表总分的改善情况以及缓解率方面显著优于安慰剂组，而且所有差异早在第1周就已经显现出来。Mohamed等[31]通过比较换用另一种抗抑郁药(转换组)、两种抗抑郁联合(增效安非他酮组)以及阿立哌唑增效治疗(阿立哌唑增效组)抑郁症发现，阿立哌唑增效组缓解率显著高于转换组和增效安非他酮组。阿立哌唑增效治疗用于老年患者也安全、有效。一项关于老年抑郁症增效治疗的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，阿立哌唑增效组的有效性显著高于安慰剂组，在糖脂代谢和QTc间期方面的不良反应与安慰剂组比较差异无统计学意义，维持缓解的疗效也具有优势[30]。Mohamed等[31]的研究显示，在24周的治疗期间，阿立哌唑相对于安慰剂治疗未增加迟发性运动障碍的风险，但并未解决长期(即1年)应用阿立哌唑导致的迟发性运动障碍的风险问题。Hsu等[33]研究显示，静坐不能可随时间的推移而逐渐缓解，尤其是在降低阿立哌唑剂量后。一项研究显示，阿立哌唑具有激活效应，可增强动机，强化愉快体验，提升精力，减轻悲观和无望情绪，但也会导致活动过多、静坐不能等不良反应，甚至会提高自杀的风险[34]。服用抗抑郁药部分患者会出现性功能障碍，尤其是在使用5-HT的患者。研究显示，联合阿立哌唑可改善女性抑郁患者对性的兴趣及满意度，且在各种非典型抗精神病药增效治疗中，由于不良事件停药的比例阿立哌唑最小[35-36]。

阿立哌唑增效治疗的不良反应有嗜睡、体重增加、锥体外系反应如静坐不能等[31]。虽然体重增加不会导致停药，但其与代谢综合征有关，并可能导致长期严重的健康问题。长期服用阿立哌唑可能会导致迟发性运动障碍。因而无论是短期服用还是长期服用阿立哌唑，都需要认真监测患者的体重和代谢指标，记录基线时的血糖、血脂等。有必要进一步评估静坐不能、体重增加以及其他不良反应的风险。

6 阿立哌唑的优势

目前，阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮、依匹哌唑均获得FDA的批准用于抑郁症的增效治疗。一项荟萃研究分析了不同增效剂的疗效，在敏感性分析中，阿立哌唑和喹硫平的疗效优于甲状腺激素和锂盐；在生活质量方面，阿立哌唑和利培酮的疗效优于安慰剂[37]。一项数据显示了2006—2010年阿立哌唑和喹硫平强化疗法在临床实践中的应用趋势，服用FDA推荐量的患者在接受阿立哌唑治疗的患者中的比例从2006年的86.3%增加到2010年的94.5%，而喹硫平的处方未显示出这样的趋势，2006年为21.3%，2010年为24.0%[28]。一项调查研究显示，中国台湾地区用于抑郁症患者的非典型抗精神病药的比例分别为阿立哌唑78.2%、喹硫平62%、奥氮平34.6%、利培酮 30.2%、舒必利 27.4%[38]，与以往的研究结果一致[39]。

医疗保健利用和支出的保险数据显示，阿立哌唑的平均费用显著低于奥氮平和喹硫平的大部分服务类型，包括全因医疗、精神健康以及与心理健康有关的医疗服务[40]。此外，与喹硫平相比，阿立哌唑在减少抑郁症患者的住院时间和急诊科的使用方面效果显著[40]。

具有非典型或焦虑特征的抑郁症患者临床治疗效果可能较差。之前的研究表明，不同类型的抑郁症患者如焦虑抑郁患者或非典型抑郁患者的反应和缓解率不同[41]。对于抑郁症患者阿立哌唑是有效的增效剂，无论抑郁症的亚型、先前抗抑郁治疗反应，或初始抗抑郁治疗失败，阿立哌唑增效治疗的缓解率和有效率均高于安慰剂组[20,42]。传统观点认为单胺氧化酶抑制剂治疗非典型抑郁症的疗效较三环类抗抑郁药更好，然而在阿立哌唑增效治疗的随机对照试验的亚组分析中，抗抑郁药的有效率和缓解率比较差异无统计学意义[43]。日本的一项随机对照研究表明，阿立哌唑增效治疗的疗效优于安慰剂治疗，且不受临床因素如性别、年龄、之前抗抑郁药物治疗的次数、抑郁症的诊断、以往发作次数、病程、首次发病年龄、抗抑郁药物类型或治疗结束时严重程度等的影响[44]。

7 小 结

目前，非典型抗精神病药物是应用最为广泛的增效治疗手段，但是适应人群、服药时间等需要进一步探索。此外，还需要探索拥有某些特征的患者能从哪些具体的增效治疗中获益，以实现个体化的增效治疗。阿立哌唑长期服用的不良反应也不容忽视，Bareis等[45]研究显示，随着年龄的增长，增加抗精神病药物的种类会明显增加客观平衡能力受损风险，进而造成跌倒等不良转归，随后的试验应明确阿立哌唑增效治疗抑郁症患者的收益与风险比，并与其他常规增效药物进行比较。同时临床中需考虑阿立哌唑的最低有效剂量等问题。希望有更严谨的随机对照试验验证阿立哌唑增效的有效性和安全性，为之后临床提供精准、规范的诊疗方案。