中西医结合治疗溃疡性结肠炎的优势及临床应用

沈 洪，邢 敬

0 引 言

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性结肠炎症性病变，病因尚不十分清楚。其临床表现以持续性或反复性腹泻、黏液脓血便、腹痛等为主要症状。UC的病程长，反复发作，欧洲结肠炎和克罗恩病组织（ECCO）循证共识［1］认为其为终身性疾病，已成为世界范围内的公共卫生问题［2］。随着工业化进程和城市化发展，我国UC的发病率和患病率快速升高，造成沉重的经济和社会负担。

1 UC治疗面临的挑战

近年来，全球UC的发病率和患病率均呈现快速增长的态势。研究发现，西欧和北美的UC患病率全球最高，其中挪威达505/10万，美国达286/10万［3］。亚洲和南美洲的新型工业国家UC发病率和患病率也在逐步上升。韩国UC发病率由1986-1990年的0.34/10万增至2001-2005年的3.08/10万［4］；1990年以来，巴西UC发病率上升75%，其每年患病率增长达14.9%［3］。我国目前尚缺乏系统完整的流行病学调查报告。统计发现，台湾地区患病率达 4.59/105；香港发病率为 3.06/105；广州为 3.44/105；西安为 0.42/105［3，5］。以上各区域性报道尚难以全面反映我国快速上升的患者人群。

UC的治疗药物包括5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、糖皮质激素、免疫调节剂、生物制剂和中医药等。5-ASA由于作用机制广泛，疗效稳定，成为UC治疗的基础用药。ECCO发布的循证共识［1］和我国2018年炎症性肠病诊断与治疗的共识意见［6］均推荐5-ASA为治疗轻中度UC的主要药物，并用于缓解期的维持治疗。一项对轻中度及缓解期UC Meta分析显示：局部和口服治疗UC分别有50.5%和41.3%的患者达到临床缓解。局部和口服治疗的不良反应发生率分别达22/105（21.0%）和36/109（33.0%）［7］。糖皮质激素的问世显著降低了重度UC的病死率。糖皮质激素易产生激素依赖及激素抵抗，且长期使用易产生肾上腺皮质功能不全、骨质疏松等不良反应，不能用于维持治疗。William等［8］对布地奈德泡沫剂灌肠治疗轻中度UC进行的研究发现布地奈德泡沫剂组不良反应率达45.9%。免疫抑制剂主要用于激素依赖等难治性UC。一项Meta分析显示，硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤（AZA/6-MP）疗效介于42%～79%［9］，且易发生恶心、呕吐、腹痛、严重腹泻、骨髓抑制、肝毒性和胰腺炎等不良反应［10］。近年来，各种生物制剂的问世为UC的治疗带来了新的曙光。针对中重度UC的Meta分析显示，英夫利昔单抗诱导缓解率和维持缓解率分别为34%～39%及50%；阿达木单抗为10%～21%及23%～37%；维多珠单抗为23%及37%～46%。东亚地区的研究结果发现，托法替尼治疗UC 52周时，10 mg 2次/d组临床应答率达66.7%、黏膜愈合率57.1%均优于安慰剂组［12］。然而生物制剂价格高昂，主要适用于重度或难治性患者的治疗，并未提高整体疗效，且易产生机会感染（肺结核、组织胞浆菌、球孢子菌等）、淋巴瘤/癌症、血液性疾病、肝毒性等严重并发症和药效下降的趋势。总之，上述药物在诱导和维持UC临床缓解，促进黏膜愈合方面取得了一定的疗效，但仍不能满足治疗的需求。

2 中医药治疗UC的疗效与机制

2.1 中医治疗UC的临床研究中医认为，UC的病位在大肠，与脾、肝、肾、肺诸脏的功能失调有关。UC的病理性质为本虚标实，病理因素包括湿、热、瘀、毒、虚。活动期以标实为主，病理因素主要为湿热，兼有瘀热伤络。重度以热毒、瘀热为主，反复难愈应考虑痰浊血瘀。缓解期以本虚为主，兼有湿热，且本虚主要为脾虚，兼有肾亏。中医药治疗UC有确切的疗效。对穿心莲的研究显示，穿心莲内酯治疗8周，临床应答率、黏膜愈合率（59.5%、50%）均优于安慰剂组（40%、33%）［13］。青黛具有清热解毒、凉血消斑，泻火定惊的功效，《本经逢原》记载其可“治产后热痢下重”。一项青黛治疗UC的多中心、双盲、随机对照研究显示：青黛组第8周的临床应答率、临床缓解率、黏膜愈合率均明显优于安慰剂组（P＜0.05）［14］。我们前期进行了一项UC中医药干预的多中心、随机、对照研究。试验组采用清肠化湿方和扶正清肠方序贯口服，对照组口服美沙拉嗪肠溶片（5-ASA）。研究发现，试验组和对照药相比，缓解率为64.15%vs 51.61%；复发率为13.24%vs 14.58%。试验组对患者脓血便症状的控制较对照组更为迅速，且第16周的腹痛消失率优于对照组（71.59%vs 55.07%）［15］。

2.2 中医治疗UC的机制我们研究发现中药清肠化湿方可作用于NF-κB这一靶点，发挥抗炎、调节免疫、修复肠黏膜等作用。如通过抑制NF-κB入核，降低DC表面CD40、MHCII表达，影响DC成熟与分化，下调其抗原提呈功能，并可抑制JAK/STAT3信号通路激活，抑制STAT3磷酸化活化入核，从而减轻炎症反应［16-17］。其还能够减轻UC模型鼠结肠组织促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-23和IL-17的表达，并促进抑炎因子TGF-β的释放［18-19］。健脾补肾、清肠化湿方可以促进移植MSCs向UC大鼠受损肠组织归巢，促进其向肠干细胞分化，修复受损黏膜［20］。清肠化湿方还可能通过增强UC模型大鼠结肠occludin、claudin-1、ZO-1表达，升高粘蛋白Muc2蛋白，修复肠黏膜紧密连接，进而恢复肠屏障功能［21］。

对姜黄素治疗UC进行的研究发现，其可抑制转录因子NK-κB、DNA结合STAT3，发挥抗炎、抗氧化、修复肠黏膜等作用［22］。予UC模型小鼠云南白药灌胃，等渗盐水作为对照，结果显示：云南白药灌胃组小鼠结肠炎症更轻，炎症因子如TNF-α、IL-12p40、IL-17、INF-γ表达更低［23］。

3 中西医结合治疗UC的优势和临床应用

由上可见，无论中医药还是西药治疗UC，都存在治疗瓶颈，特别是难治性UC，需要研发更有效的治疗方法。中西医结合是我国具有特色的治疗手段，用于治疗UC具有独特的优势。

3.1 通过达标治疗促进深度缓解UC的治疗目标逐渐由诱导缓解、维持缓解、减少并发症转变为快速诱导缓解、减少对长期使用激素的需求、完全的黏膜愈合、长期维持缓解、防止并发症、降低住院和手术率、降低癌变的风险及提高生活质量。最近更提出了深度缓解（包括临床缓解、内镜缓解、组织缓解）和达标治疗的新策略［24］。治疗目标愈高，实现难度愈大，对目前的临床治疗方法提出了更高的挑战。生物制剂在诱导和维持黏膜愈合率方面具有显著疗效。Meta分析显示，生物制剂诱导中重度UC黏膜愈合率为29%～60%；维持中重度UC黏膜愈合率为52%～65%［10］。即使应用了生物制剂，仍有大量患者得不到黏膜愈合。而且黏膜愈合也不等于症状消失［25］。部分内镜下无活动的患者其症状（便血、便频等）仍十分严重。在常规应用西药治疗基础上结合中医辨证施治，以提高临床疗效，促进深度缓解，提高患者生活质量。达标治疗要求设定严格的治疗目标，既促进临床症状缓解，亦着眼黏膜愈合和组织学缓解，并注重个体化治疗，通过疗效评估，不断调整治疗方案，从而不断提高疗效，和中医辨证施治的方法和策略十分契合。达标治疗结合中医药辨证论治，发挥中药复方多组分、多靶点的特长，根据病情变化，辨证施治，更有利于实现深度缓解。此外中西医结合还具有卫生经济学优势，效益、效价、效能更佳，减少生物制剂等药物的使用，节约医疗资源。

3.2 中西医结合治疗适用人群中西医结合治疗适用人群的选择主要根据UC病变程度、病变部位、病情分期、肠外表现等进行判断。对活动期轻、中度UC患者首先采用中医或西医治疗，如症状改善不明显，大便隐血持续阳性或结肠黏膜达不到愈合标准等，可采用中西医结合治疗。重度或难治性UC患者宜采用中西医结合治疗。直肠、乙状结肠、左半结肠病变患者可单用中医或西医治疗；广泛结肠病变或有肠外表现的患者应采用中西药结合治疗。UC合并妊娠、贫血、营养不良等特殊情况，以及肠道炎症明显减轻，但仍有腹痛、腹泻重叠肠易激综合症的患者，也可采用中西医结合的治疗方式。缓解期可考虑中医药或西药维持治疗。

3.3 中西医结合治疗的思路与方法中西医治疗UC各具其特点和不足，如何充分发挥中西医结合的优势，根据不同人群和病情进行分型、分级、分期、辨证治疗，需要合适的方法和策略。

3.3.1 抗炎叠加清肠化湿减轻肠道炎症中医认为，湿热蕴肠是UC病情活动的主要病理因素。西药抗炎，结合中药清肠化湿能有效减轻肠道炎症，诱导病情缓解。常用中药包括黄连、木香、黄芩、黄柏、苦参（木香）、秦皮、土茯苓、白头翁、马齿苋、地锦草、败酱草、椿根皮、仙鹤草、生苡仁等。俞媛等［26］将60例UC患者随机分为对照组和观察组，对照组给予美沙拉嗪肠溶片治疗，观察组在对照组基础上加用芍黄安肠汤口服治疗。疗程结束后，2组患者的主要临床症状（腹痛、腹泻、里急后重、脓血便）及内镜评分、CD8+水平均有明显改善（P均＜0.05），且观察组的改善情况较对照组更明显（P均＜0.05）。

3.3.2 抗炎联合凉血化瘀快速缓解症状湿热致瘀、瘀热伤络是血便的主要病机，重视凉血化瘀可提高脓血便的疗效。常用中药包括：地榆、槐花、紫草、茜草、三七、白及、丹皮、赤芍、侧柏叶、丹参等。我们前期进行的多中心、随机、对照研究发现，清肠化湿方口服结合中药灌肠患者脓血便症状的改善较美沙拉嗪组更为迅速，有效率更高（73.79%vs 59.55%，P=0.0362）［15］。邓文珺等［27］对美沙拉嗪联合丹参注射液治疗UC进行研究，对照组给予美沙拉嗪口服，观察组在对照组的基础上联合给予丹参注射液静滴。结果显示，观察组黏液脓血便等症状临床治疗总有效率优于对照组（94.5%vs 80.0%，P＜0.05），炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8水平降低更为明显（P＜0.05）。

3.3.3 抗炎配伍敛疡生肌促进黏膜愈合西药抗炎，结合中药保护肠黏膜，敛疡生肌，修复肠络损伤，常用中药有白及、参三七、血竭、儿茶、生黄芪、白蔹、炉甘石、乌梅、地榆、诃子、赤石脂、石榴皮、五倍子、枯矾、黄柏和青黛等。可根据药物的特点分别采用中药口服或灌肠给药的方法，特别是中药灌肠给药，能发挥化学和物理作用的双重效应，快速的缓解临床症状，促进黏膜溃疡的愈合。王教学等［28］研究发现，美沙拉嗪肠溶片口服联合锡类散、黄连素及云南白药保留灌肠治疗（观察组）与美沙拉嗪肠溶片常规治疗（常规组）相比，黏膜组织改善总效率分别为96.9%和81.2%（P＜0.05），说明美沙拉嗪肠溶片口服联合锡类散、黄连素及云南白药保留灌肠能够促进黏膜愈合。

3.3.4 抗炎结合健脾益气恢复肠道功能中医认为，脾气虚弱为UC发病的根本原因之一，也是病情反复发作的病理基础，健脾益气是本病巩固疗效、防止复发的主要治法。UC病程缠绵，多成正虚邪恋之势，此时健脾益气、扶正固本是主要的治疗原则。故以中药健脾益气为主，结合西药抗炎，既利于维持缓解，防止本病复发，又能恢复肠道功能，改善营养状况，从而达复运化之职，杜生湿之源之功。常用黄芪、白术、茯苓、山药、党参、芡实、炒薏苡仁等药。邹浩等［29］将脾胃气虚型UC患者根据随机分组原则分为治疗组和对照组。治疗组采用口服健脾益气常用方剂参苓白术散联合美沙拉嗪进行治疗，对照组口服美沙拉嗪。结果显示：治疗8周后2组患者黏液脓血便、腹泻、腹痛等临床症状均得到有效改善。2组患者治疗有效率、疾病活动指数DAI评分、炎症指标ESR、CRP水平、主要临床症状消失时间比较，治疗组改善效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明西药抗炎结合中药健脾益气不仅可减轻炎症反应的同时可改善患者体质，缩短疾病缓解的时间。

3.4 中西医结合治疗的给药模式中西医结合治疗的给药模式包括中西药联合口服、中药口服结合西药局部治疗、西药口服结合中药灌肠、西药局部治疗结合中药灌肠或者中药与西药联合灌肠等。中药联合5-ASA的用药方式是临床最常用的中西医结合的用药模式。中药联合糖皮质激素可提高疗效，减少抵抗和依赖，降低副作用。中药联合免疫调节剂可减毒增效，提高患者的依从性。

4 展 望

目前对UC的治疗方法主要有西医治疗，中医药治疗和中西医结合治疗；给药途径有静脉，口服，局部（栓剂、保留灌肠）和口服联合局部用药等。中医的优势在于重视整体观念，通过辨证施治，调整脏腑功能，袪除致病因素而达到治疗目的。西药作用机制明确，循证依据充分。两者有机结合，有利于实现优势互补和疗效的提高。目前存在的主要问题是诊疗方案和疗效评价标准的规范化，缺少高质量符合循证医学研究的临床证据。今后值得深入研究的关键问题包括中西医结合达标治疗的方法与策略、UC个体化治疗方案的循征医学依据、中药对肠道免疫功能影响及网络调控靶点和效应物质的研究、中药对UC炎症介质的影响、中医药对肠黏膜屏障的保护和修复与肠道微生态的关系、中西医结合干预UC相关结直肠癌的研究等。相信通过多学科合作，基础和临床并重，临床多中心、大样本、随机双盲观察，对UC的研究必将取得更大的进展。