隐源性肝硬化诊治的临床思维

尹昕茹，陈东风

0 引 言

肝硬化是指发生在各种慢性肝病基础上，以肝广泛纤维化为特征的终末期肝病。随着慢性肝病患病率的逐年增高，肝硬化的发生率亦不断增长。尽管大部分肝硬化患者在肝功能代偿时可无明显临床表现，然而每年5%～7%的患者可进展成为失代偿期，58%的肝硬化代偿期患者在10年后可进展成为失代偿期［1］。同时，肝硬化的进展速度与肝硬化的病因及本身慢性肝病的疾病活动度存在一定关系，因此对于肝硬化临床诊治而言，首先需要明确病因。关于肝硬化的病因，最常见的包括病毒性肝炎（HBV和HCV）、酒精性肝病和自身免疫性肝病等［2］。对于部分通过采集病史、实验室检查、影像学甚至肝病理活检等均不能明确病因的肝硬化，称为隐源性肝硬化（cryptogenic cirrhosis，CC）。一项来自日本的临床研究通过对1998-2016年期间肝硬化患者的病因进行回顾性分析发现，CC所占比例为8.6%［3］。经统计，CC的病因大多包括非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病及血管源性肝病等，临床较难鉴别。但如今，随着诊治水平的提高及诊治手段的多样化，诸多原本被诊断为CC的患者最终得以明确病因。其中，CC诊治手段和诊治思维扮演着重要角色。

CC的临床诊治思维包括3个方面：疾病谱思维法、解剖学思维法（肝前性、肝性和肝后性）和宏观微观思维法。临床一旦发现CC病例则应立即启动临床诊治思维模式，逐一排查病因，达到明确病因的目的。本文将针对CC的临床诊治思维分析总结“隐源”的临床诊断与治疗。

1 疾病谱思维法

Thuluvath等［4］通过对联合器官共享网络数据库进行分析比对发现，2002-2016年诊断为非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH-LC）的患者从1%增加到16%，而CC的比例从8%下降到4%。提示NASH是CC的主要病因。与病毒性肝炎等其他原因所致肝硬化相比，NASH-LC患者多为女性，年龄大于60岁，常合并有代谢综合征。研究发现在NASH-LC患者中，2型糖尿病的发生率为53%，肥胖发生率为65.3%［4］。由于发病早期肝功能储备尚可，患者就诊时多数为失代偿期，并多以门静脉高压相关临床表现如食管胃静脉曲张破裂出血、腹水等起病，预后相对不佳。因此针对肝硬化患者，如排除临床常见病因，若患者有代谢综合征的背景，则应高度警惕NASH-LC的可能。笔者通过对大坪医院2003至2013年的肝硬化患者病因进行回顾性分析发现，前10年NASH-LC占比仅为1.9%，而2012至2013年非酒精性脂肪肝肝硬化占比亦上升至3.2%，呈大幅度上升趋势［5］。

由于目前尚无特异性血清学标志物以支持NASH-LC的诊断，瞬时弹力成像技术已广泛应用于NASH的筛查。该技术受肝外因素干扰的可能性较小（腹水及腹壁脂肪过厚者除外），一般情况下可较好地评价肝脂肪变程度和肝纤维化状态［6］。当然，肝病理活检仍然是NAFLD-LC诊断的金标准，亦是评估NASH和肝纤维化患者肝组织学变化的唯一标准。通过对大坪医院所收治NASH-LC患者肝组织病理学观察发现有以下特点：①肝小叶结构破坏少、小叶内炎症轻、偶见局灶性点状坏死；②肝细胞索结构清晰、肝细胞有肿胀和气球样变、肝细胞大泡性脂肪变性较单纯性脂肪肝及NASH少；③汇管区偶有炎性细胞浸润，但无胆管、血管损伤；④肝纤维化在早期多以肝细胞周围纤维化为主，而后多见小叶内纤维化，再生结节不完整，假小叶不典型［7］。同时部分NASH-LC患者肝病理仅表现为纤维化无假小叶形成，而此时的CT影像学却已经提示典型的肝硬化和突出的门静脉高压征象。因此推测NASH-LC的组织病理改变与临床表现上存在以下特点：①病理征象滞后性；②病理改变和临床征象分离；③门静脉高压较早出现并不一定是因为再生结节所致，而有可能是因为肝细胞脂质沉积和肝细胞气球样变压迫肝窦而致。综上所述，对于CC患者，如合并有代谢综合征的疾病背景，排除其他病因，肝组织活检并未提示有典型假小叶，应高度考虑NASH-LC的可能性。

NASH-LC的治疗目标为控制肝硬化进展，减少并发症的出现和防治非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfatty liver disease，NAFLD）相关肝癌的发生。不仅如此，还必须综合处理高血压、高血脂、高血糖、高尿酸等代谢综合征的临床问题。目前美国食品药品监督管理局尚未批准任何用于NASH以及NASH-LC治疗的有效药物。正因如此，也有一系列针对不同靶点的新药先后进入研发阶段。这些药物的研发有望为NASH-LC提供新的治疗策略。

2 解剖学思维法

该法包括肝前性（血吸虫性肝硬化）、肝性（肝窦阻塞综合征）和肝后性（心源性、布加综合征）。临床上较常见的主要为肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）。HSOS又称肝小静脉闭塞症（hepatic venular-occlusive disease，HVOD），是一种以肝窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞损伤，导致肝内淤血、损伤和肝内窦后性门静脉高压为特征的肝血管性疾病，临床表现主要为疼痛性肝肿大、黄疸及腹水形成等。摄入吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid，PA）与器官移植是引起HSOS的2大常见原因。在我国，服用“土三七”是导致吡咯生物碱相关HSOS（PA-HSOS）的主要原因。直至2017年，国内报道PA-HSOS共407例，其中403例患者有“土三七”用药史［8］。因此在诊断此类疾病时，追问既往用药史尤为重要。

关于PA-HSOS的临床特点包括：①有明确服用含PA植物用药史；②短期起病，为痛性肝脏肿大及腹水；③肝功能尚可；④典型的增强CT或MRI表现为“地图肝”；⑤实验室检查常常提示D-二聚体水平增高；⑥典型肝组织病理表现为肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血。

在治疗上，对于所有疑诊患者均应停止服用含PA植物。尽早开始抗凝治疗是急性期和亚急性期患者的首选治疗方案。内科治疗效果不佳者可考虑行经颈静脉途径肝内支架门体分流术和肝移植［9］。

3 宏观微观思维法

宏观微观思维法主要可应用于遗传代谢性肝病的诊治。宏观上，这些疾病多数为累及全身多器官功能，但以肝硬化及其并发症如腹水、食管静脉曲张破裂出血及黄疸等为突出临床表现起病。微观上，遗传代谢性肝病是因染色体突变所导致的功能缺失而引起的肝硬化，包括胆红素代谢障碍、脂质代谢障碍、碳水化合物代谢障碍、氨基酸和蛋白质及酶代谢异常以及金属元素代谢障碍等。随着分子生物学诊断技术的进步，遗传代谢性肝病的诊断策略越来越多，亦使得其诊断率越来越高。肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是发病率较高的一种遗传代谢性肝病。

HLD又称为Wilosn病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病［10］。其发病机制为ATP7B基因突变，导致ATP酶功能减弱或丧失引起血清铜蓝蛋白合成减少及排铜障碍，铜蓄积在体内并在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起肝硬化、椎体外系及神经精神症状、角膜K-F环等［11］。而肝和神经系统是最易受累的器官。患者临床主要表现肝和神经精神症状2大方面。

肝功能方面，可表现为血清转氨酶增高、急或慢性肝炎、肝硬化等，甚至可迅速进展为急性肝衰竭。临床表现为乏力纳差、黄疸、腹胀、嗜睡等。研究发现，6%～12%急性肝衰竭患者由Wilosn病所致［12］。神经系统方面，主要表现为震颤和肌张力障碍，22%～55%的Wilosn病患者会出现震颤，其特征性震颤为近端肢体的不规则抖动，振幅随着持续时间的延长而增加。10%～65%的Wilosn病患者有肌张力障碍，即表现为发音障碍、构音障碍、完全丧失言语和无法吞咽等，在疾病晚期也可能出现全身性肌张力障碍［13］。

其诊断标准主要包括：①血清铜蓝蛋白减低，＜0.05 g/L是诊断Wilosn病的重要证据；②尿铜增加，正常人尿铜＜40 μg/d，而Wilosn病患者尿铜＞100 μg/d；③血清铜水平下降；④K-F环；⑤影像学检查特别是腹部CT平扫期可见肝密度增高，呈细颗粒感改变；⑥基因诊断是诊断Wilosn病的金标准［13-14］。

Wilosn病一经诊断则需终身治疗。首先应低铜饮食，每日食物中含铜量不应＞1 mg，不宜进食动物内脏、鱼虾海鲜和坚果等含铜量高的食物。药物治疗包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。

4 结 语

CC是临床上常见的一类疾病。随着临床诊治手段的不断发展，其发病率越来越低，但仍有部分患者难以找到肝硬化病因。在CC的诊治过程中，完善的临床诊治思维模式显得尤为重要。基于本文所介绍的思维模式，灵活应用现有的实验室检查及影像学检查手段，逐一排查，可提高对于CC病因诊断率，继而针对病因制定精准的治疗方案，最终达到控制肝硬化进展、改善患者预后的目的。