出血转化早期诊断的研究进展

王小强，姚声涛，汪 峰，余国清，冯宇轩

(遵义医科大学附属医院脑血管病科，贵州 遵义 563000)

出血转化是指在缺血性卒中期间因血脑屏障的破坏、再灌注损伤或凝血功能障碍导致脑梗死灶内继发性出血。根据头颅CT将出血转化分为出血性梗死和实质性血肿两大类，欧洲急性卒中合作研究 Ⅱ将其细分为以下4类[1]：出血性梗死1型，梗死灶内小斑点出血；出血性梗死2型，梗死灶内片状出血，无占位效应；实质性血肿1型，<梗死灶面积30%的实质血肿；实质性血肿2型，≥梗死灶面积30%的实质血肿，具有明显占位效应。一项对我国407例急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者进行的前瞻性研究发现，自发性出血转化的发病率为12.3%，其中66%被归类为出血性梗死，34%被归类为实质性血肿[2]。

目前我国每年新发脑卒中病例250万，患病率达2.37%，随着年龄增加而升高[3-4]。AIS占所有卒中的69.6%～77.8%，其不仅增加了AIS患者的家庭负担，还影响社会经济发展[5]。近年来区域卒中中心及绿色通道的建立，为AIS患者及时诊疗提供了保障。静脉溶栓及动脉内取栓或溶栓治疗可提高AIS患者灌注再通率，明显改善AIS患者预后，而出血转化的风险也明显上升至8.5%～30%[6]。出血转化一旦发生将严重影响患者预后，如何早期预测及识别出血转化至关重要。虽然出血转化诊断主要依靠头颅CT确诊，但对动脉内治疗后出现造影剂外渗与出血转化鉴别仍需要治疗后24 h动态头颅CT鉴别，这将会延迟出血转化的治疗时间。现从影像学检查、实验室检查和临床监测指标3方面阐述出血转化的早期诊断，为临床治疗出血转化提供参考。

1 影像学检查

1.1头颅CT

1.1.1CT平扫 脑梗死灶在CT上呈现低密度信号，出血转化呈现高密度信号。Mericle等[7]对动脉内溶栓治疗后造影剂外渗的研究发现，CT值>90 Hu 诊断为造影剂渗出，但不能立即在术后CT平扫中确诊，因为血液存在于造影剂中，可能出现较低的CT值；但造影剂外渗在CT上的高密度信号可在24 h 消失；而Payabvash等[8]对AIS患者行血管内治疗后头颅CT扫描中出现高密度病变的研究发现，CT值<50 Hu鉴别造影剂外渗与出血转化的特异度为100%，灵敏度为56%。

1.1.2CT灌注成像 头颅CT灌注成像主要反映脑组织灌注量的变化，脑血流量轻度下降，脑血容量正常，达峰时间明显延迟的脑组织为缺血半暗带，而脑血流量及脑血容量下降，达峰时间无延迟的脑组织为梗死灶。Kameda等[9]通过CT灌注成像区分动脉取栓治疗的AIS患者的缺血半影和缺血核心的绝对CT灌注成像参数值：脑血流量27.8 mL/(100 g·min)(受试者工作特征曲线下面积为0.82)；脑血容量2.1 mL/100 g(受试者工作特征曲线下面积为0.75)；平均通过时间7.30 s(受试者工作特征曲线下面积为0.70)，脑血流量在出血转化区域明显低于梗死区域。Horsch等[10]通过头颅CT灌注成像评估AIS患者溶栓或取栓治疗的血脑屏障通透性发现血脑屏障通透性增高与出血转化相关，Kim等[11]通过CT灌注成像评估血脑屏障通透性的研究发现脑血流量为7 mL/(100 g·min)预测出血转化的灵敏度和特异度分别为80%和71%。而Bing等[12]在介入前行头颅CT灌注成像预测出血转化的研究中发现动脉内溶栓治疗AIS患者延迟时间>4 s时，病变体积≥30.85 mL预测出血转化的灵敏度为70%，特异度为59%。

1.2头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) MRI急性期的出血转化诊断不及CT，因此常采用MRI弥散加权成像、MRI灌注成像等预测发生出血转化的风险。然而，研究发现磁敏感成像对早期出血转化中的微小血肿检测优于CT[13]。

1.2.1MRI弥散成像 MRI弥散加权成像常用于诊断超早期脑梗死[14]，而Ahn等[15]研究发现AIS患者头颅MRI弥散加权成像序列中的病变区域内，早期的MRI液体衰减反转恢复序列改变能预测AIS患者再灌注治疗继发出血转化的风险。灌注成像用于反映脑组织微循环灌注。Yu等[16]应用器学习模型分析灌注成像预测出血转化的精度达(88±6)%；Scalzo等[17]通过多中心的AIS患者头颅灌注成像参数分析发现非线性回归模型计算渗透率可以预测出血转化，平均准确率为85%以上。

近年来对AIS患者治疗前的动脉自旋标记图像研究发现局灶性高灌注(同侧与对侧脑血流量比)超过1.4的区域与随后的AIS患者血脑屏障破坏和出血转化相关[18]。Okazaki等[19]对AIS患者再灌注后动脉自旋标记图像的局灶性高灌注研究发现局灶性高灌注>1.5可作为判断出血转化的可靠指标。目前动脉自旋标记图像对局灶性高灌注测量准确度高达(97.45±2.49)%[20]，因此，动脉自旋标记灌注成像高灌注可指导AIS患者治疗的管理，以防止出血转化发生[21]。

1.2.2磁敏感序列 磁敏感成像吸取T2加权成像的磁敏感性特点，又采用高分辨三维采集、流动补偿、射频脉冲扰相和薄层扫描技术，利用相位改变增强不同组织之间的对比度产生成像[22]。T2加权成像可以检测轻度或超急性颅内出血[23-24]，而磁敏感成像较T2加权成像检测急性出颅内血更敏感[13]。磁敏感成像可在发病后23 min内检测到颅内微出血，而微出血的存在可能预示出血转化的发生[25-26]。

1.2.3多模态MRI 多模态MRI技术可以早期准确地检测出血转化，随着快速数据采集、成像方法学的拓展和应用积累等技术的进步，多模态成像的综合应用将成为常规方法[27]。应用MRI T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像、磁敏感成像、动脉自旋标记灌注成像多种参数对出血转化的研究发现，微小血肿、相对表面扩散系数和静脉异常是急性脑梗死出血转化的独立危险因素[27]；磁敏感成像异常时，动脉自旋标记低灌注AIS患者会发生出血转化，并能分析血脑屏障的渗透性预测出血转化及其分型[28-29]。

2 实验室检查

2.1血常规 白细胞增多是AIS患者溶栓治疗后发生出血转化的独立危险因素，当中性粒细胞与淋巴细胞比率≥10.59时，发生出血转化的风险更大，这可能与白细胞活化诱导基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)生成有关[30-32]。MMP-9能直接降解血脑屏障中的紧密连接蛋白、细胞外基质，导致血脑屏障破坏及脑水肿，促进出血转化发生[33-36]。MMP-9水平越高，静脉溶栓患者发生出血转化的风险越高[37]，因此，早期高水平的MMP-9可预测出血转化。研究发现非溶栓治疗AIS患者血浆MMP-9≥140 ng/mL时，对出血转化预测的灵敏度、特异度分别为87%、90%[38]。血小板具有止血功能，其计数低是心源性AIS患者抗凝治疗后发生症状性出血转化的独立预测因子，尤其是促凝潜能的血小板亚群[39-40]。Christoforidis等[41]发现血小板血小板计数<20×109/L是动脉内溶栓治疗AIS患者发生出血转化的危险因素。

2.2高敏C反应蛋白 高敏C反应蛋白由肝脏合成，若机体出现应激反应、创伤、急性炎症，高敏 C反应蛋白水平会显著升高。在对AIS患者入院 72 h 内高敏C反应蛋白研究发现其与AIS患者功能性残疾密切相关，并影响AIS患者预后，当高敏C反应蛋白≥8.5 mg/L时，对AIS患者不良预后评估的灵敏度为73.1%，特异度为69.4%[42-45]。而高敏C反应蛋白≥9.0 mg/L时，预测急性心源性脑卒中患者发生症状性出血转化的灵敏度和特异度分别为64%和69%[39]。

2.3甲状腺激素 卒中后第7天AIS患者出现三碘甲腺原氨酸降低，而甲状腺素升高，这可能与 5-单碘脱碘酶活性减低有关[46]。进一步研究发现低游离三碘甲腺原氨酸的AIS患者血清白细胞计数较高[47]。因此，炎症反应可导致5-单碘脱碘酶活性减低。在对AIS患者预后与三碘甲腺原氨酸、游离三碘甲腺原氨酸相关性的研究发现，三碘甲腺原氨酸、游离三碘甲腺原氨酸水平越低，患者预后越差[48-49]。研究发现静脉溶栓治疗的AIS患者游离三碘甲腺原氨酸越低，越易发生出血转化，当游离三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL(1 pg/mL=1.54 pmol/L)时，预测溶栓治疗的AIS患者出现出血转化的灵敏度为83%,特异度83%；游离三碘甲腺原氨酸≤3.54 pg/mL的AIS患者较游离三碘甲腺原氨酸>3.54 pg/mL的AIS患者发生出血转化的风险增加3.16倍[50]。

2.4肝功能 肝脏是人体重要器官之一，具有合成白蛋白、凝血因子、促血小板生成素生成功能及生物转化功能。AIS患者发病时肝脏处于应激状态，导致其合成功能及生物转化能力降低，从而导致低蛋白血症、肝细胞损伤转氨酶升高、解毒障碍出现非结合胆红素增加、胰岛素抵抗后出现高血糖。而胆红素、低白蛋白[51]、凝血异常[52]、高血糖[53]、高血脂是发生出血转化的危险因素。

2.4.1胆红素及转氨酶 AIS患者血清中升高的胆红素是在氧化应激反应中诱导的，并能显示氧化应激的强度，因此胆红素与AIS严重程度呈正相关。进一步研究发现直接胆红素≥6.84 μmol/L或总胆红素≥22.2 μmol/L时，AIS的严重程度与直接胆红素、总胆红素水平升高显著相关[54]。而间接胆红素具有神经毒性，能诱导白细胞介素-6的释放促进血脑屏障破坏，同时γ-谷氨酰转肽酶与白细胞介素-6呈正相关，因而间接胆红素及γ-谷氨酰转肽酶可作为出血转化的危险预测因子[55-56]。然而AIS患者发病后第1周内间接胆红素减少，γ-谷氨酰转肽酶增加，这可能与炎症相关[57]。

天冬氨酸转氨酶已被证明与心源性AIS的出血转化独立相关[58]。然而，天冬氨酸转氨酶可能使兴奋毒性的谷氨酸在缺血性卒中期间转变为维持生命的三羧酸循环中间体，因此，谷氨酸草酰乙酸转氨酶可能是AIS的保护因子,天冬氨酸转氨酶可能不是出血转化的直接贡献者，而是出血转化的预测因子[59]。

血清碱性磷酸酶水平与炎症[60]及成骨细胞活性[61]相关，Liu等[62]研究发现血清碱性磷酸酶水平升高可能有助于确定心房颤动或风湿性心脏病AIS患者的症状性出血转化风险，碱性磷酸酶>92 U/L出现症状性出血转化的优势比为8.96。

2.4.2白蛋白 白蛋白与AIS患者预后密切相关，其不仅能维持胶体渗透压减轻脑水肿，还可以通过降低剪切黏度和减少红细胞沉降率来阻止红细胞聚集[63]。白蛋白低时，有毒物质与白蛋白结合减少，不能及时转运至肝脏解毒，从而导致血脑屏障破坏加重，缺血脑组织水肿进一加重。血清白蛋白<32 g/L时可导致AIS预后不良[64]。Che等[51]研究发现静脉溶栓治疗的AIS患者在发病后24 h内血清白蛋白<35 g/L可能是出血转化的独立预测因子。

2.4.3血糖 AIS可通过儿茶酚胺激活肝脏内的促炎通路诱发肝脏胰岛素抵，肝脏胰岛素抵抗导致持续高血糖，持续高血糖可增加AIS死亡率及出血转化转化风险[53,65-66]。Yong和Kaste[67]在欧洲急性卒中合作研究Ⅱ试验中发现卒中后6 h、24 h血糖>11.1 mmol/L的AIS患者发生症状性出血转化的风险为36%，而卒中后6 h、24 h血糖<11.1 mmol/L的AIS患者发生症状性出血转化的风险为9%。

2.4.4血脂 缺血条件下,高密度脂蛋白胆固醇对血脑屏障起保护作用，出血转化发生风险降低[68]。而低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇与大动脉粥样硬化型AIS患者发生出血转化相关[69-70]。低水平低密度脂蛋白胆固醇可能与出血转化升高有关，低密度脂蛋白胆固醇<3.37 mmol/L可作为静脉溶栓治疗AIS后发生症状性出血转化的指标[71-72]。而低密度脂蛋白胆固醇水平与卒中严重程度之间无显著关联[73]，Alexy等[74]在脑梗死小鼠模型证实低水平低密度脂蛋白胆固醇不增加脑缺血再灌注后出血转化的发生风险。

2.5肾功能 肾脏病变可导致蛋白尿，研究发现蛋白尿可能是出血转化的独立预测因子[75]。肾小球滤过率作为肾功能重要指标之一，其降低可增加出血倾向和出血性脑卒中的风险[76]，尤其是大动脉粥样硬化型AIS患者[77]。Liu等[78]研究证实低肾小球滤过率是出血转化的危险因素。与肾小球滤过率相对正常的AIS患者相比，肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)的AIS患者死亡率增加3.089倍，新缺血事件增加 4.067 倍[79]。

2.6凝血功能 研究发现出血转化患者入院后4 h内未能将国际标准化比率校正到1.3，则血肿扩大的风险增加1倍以上[80],而凝血酶原时间活性百分比也与出血转化相关[30]。溶栓前的高纤维蛋白原血症可能增加出血转化风险[81]。溶栓后低纤维蛋白原血症与脑出血患者血肿扩大有关，溶栓后纤维蛋白原明显减少也是出血转化的高危因素，当溶栓后纤维蛋白(原)降解产物>200 mg/L时，出血转化的发生率增加[82-84]。纤溶酶原激活物抑制剂1及凝血酶激活纤溶抑制剂也被证实与组织纤维溶酶原激活物治疗的AIS患者出现症状性出血转化相关。入院时纤溶酶原激活物抑制剂1<21.4 ng/mL，凝血酶激活纤溶抑制剂>180%，预测症状性出血转化的灵敏度为75%，特异度为97.6%[85]。

3 临床指标

3.1血压 血压是影响AIS患者预后的重要因素之一，Martins等[86]研究发现血管未再通的AIS患者预后与发病后24 h的血压呈J型关系，血管再通AIS患者预后与发病后24 h的血压呈线性关系。AIS患者行血管内取栓治疗后24 h的收缩压峰值越高，出血转化发生率越高，然而取栓过程中患者最低舒张压每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，患者获得良好预后的可能性增加51%[87-88]。而AIS患者溶栓治疗后平均收缩压是出血转化的危险因素[81]，Liu等[89]研究发现静脉溶栓后6 h内的收缩压高变异性与症状的出血转化相关。AIS患者发生出血转化时，收缩压控制在160 mmHg可预防血肿进一步扩大[80]。

3.2美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS) NIHSS评分常用于评估AIS患者及预测预后[90]，Soize等[91]发现介入取栓治疗后2 h NIHSS评分较基线下降>1分，预测3个月良好预后的灵敏度为78.3%，特异度为84.6%，术后24 h NIHSS评分较基线下降>4分，预测3个月良好预后的灵敏度为93.8%，特异度为83.2%。而入院时严重的NIHSS评分与静脉溶栓治疗出血转化的发展相关，研究发现溶栓治疗2 h后NIHSS评分是发生出血转化的危险因素[92-93]。

4 小 结

目前临床上对出血转化的早期诊断主要依靠头颅CT检查。卒中后24 h内的造影剂外渗与出血转化鉴别可根据头颅CT值、实验室检查及临床症状综合分析来明确；卒中24 h后的造影剂外渗与出血转化鉴别可根据动态头颅CT中的高密度影消失程度确诊。当AIS患者头颅CT出现点状或斑点状高密度影时，可根据NIHSS评分评估患者病情后行MRI鉴别；而对于基底节区出现小片状高密度影时，也可通过血糖、病史及临床症状与非酮症性高血糖偏侧舞蹈症[94]相鉴别。总之，出血转化早期诊断仍有困难，但可根据患者病情严重程度选择合适的影像检查，结合患者临床症状及实验室检查综合分析后指导临床抗凝及治疗方案的选择。