生物制剂治疗巨细胞动脉炎的研究进展

刘国平综述 王乃震审校

生物制剂(biological agents)是指一组靶向抑制促炎细胞因子或细胞表面抗原的特殊蛋白分子，包括单克隆抗体及基因工程合成的融合蛋白，通过靶向清除或中和促炎细胞因子阻止其功能，达到抑制炎性反应缓解疾病的治疗作用，为自身免疫性疾病的治疗开辟了新领域。巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)是一种原因不明、以侵犯大动脉为主的坏死性动脉炎，好发于50岁以上人群，随年龄增加患病率升高，女性患者约为男性的2～3倍，40%～60%患者合并风湿性多肌痛，约25%患者视力丧失、中风等致残性并发症，是严重威胁老年人群健康水平的疾病之一[1]。长期以来，GCA的治疗以糖皮质激素为基石，需大剂量、长疗程诱导和维持缓解，药物不良反应明显，减量后约50%患者复发，是临床亟待解决的主要问题。随着对GCA发病机制认识的不断深入，加之生物制剂独特的强大抗炎效能，为引入生物制剂治疗GCA提供了理论和应用基础。2011年，中华医学会风湿病学分会颁布了用于指导国内巨细胞动脉炎临床工作的诊疗指南，建议对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效的患者可试用生物制剂治疗[2]。近年来，生物制剂治疗GCA的临床研究工作主要以白细胞介素-6受体为靶点，代表性制剂为托珠单抗(tocilizumab，TCZ)，同时带动了以其他炎性分子为靶点的多种新型生物制剂的临床应用研究[3-6]。欧洲抗风湿病联盟(European league against rheumatism，EULAR)2018更新版大血管血管炎管理建议中推荐对难治性或复发性或存在糖皮质激素相关性严重不良反应的GCA患者使用托珠单抗进行治疗[7]，进一步肯定了生物制剂的治疗价值。本文旨在综合阐述多种生物制剂治疗GCA的相关临床研究，为深化生物制剂治疗GCA的临床应用提供信息支持和服务。

1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂

TNF-α抑制剂是较早应用于GCA治疗的生物制剂，主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)。Hoffman等[8]报道，在纳入44例新诊断且经糖皮质激素诱导治疗后处于缓解期GCA患者的临床随机对照试验中，合并应用英夫利昔单抗治疗，糖皮质激素减量至10 mg/d时，维持缓解的患者比例与对照组比较差异无统计学意义；治疗组感染发生率为71%，对照组为56%，差异有统计学意义。鉴于上述事实，原计划54周的观察期于第22周时提前终止。尽管该研究在病例选取存在一定的局限性，未达到预设计终点即提前结束，但临床数据提示，使用英夫利昔单抗用于维持治疗经糖皮质激素诱导缓解的GCA患者未见明显的益处，有可能还是有害的。Seror等[9]评价了阿达木单抗降低糖皮质激素剂量的协同作用。70例患者被随机分为阿达木单抗治疗组(34例)和安慰剂组(36例)，2组在接受标准化糖皮质激素治疗方案(泼尼松初始剂量为0.7 mg·kg-1·d-1)的基础上，治疗组给予阿达木单抗40 mg皮下注射，每2周1次，共10周，对照组给予安慰剂治疗；至第26周时，泼尼松减量至低于0.1 mg·kg-1·d-1，达到缓解的患者比例：治疗组20例(58.9%)，对照组18例(50.0%)，2组比较差异无统计学意义，2组患者泼尼松剂量降低幅度及无复发病例的比例差异无统计学意义 (P>0.05)；治疗组1例死于肺炎，对照组1例死于脓毒性休克。该项研究提示，泼尼松减量后，阿达木单抗不增加可持续缓解患者的数量，且存在诱发严重感染的倾向。Martinez-Taboada等[10]报道，17例经活检证实的GCA患者在接受标准化糖皮质激素治疗的基础上随机接受依那西普(8例)和安慰剂(9例)治疗，到达研究终点后停止使用糖皮质激素，2组间达到病情有效控制的患者比率、不良事件的数量和类型差异均无统计学意义；依那西普组12个月内累积泼尼松用量明显减少。后续关于依那西普的研究提供了相似的积极性证据[11]。尽管依那西普可有效降低泼尼松的使用剂量，但受观察样本规模的影响未产生有显著统计学意义的结果，因此需对应用依那西普的研究结果做出谨慎性地分析和判定，以期保证临床应用的安全性。

综上所述，TNF-α抑制剂在GCA治疗中的作用仍未充分肯定，没有令人信服的证据表明抗TNF-α治疗较糖皮质激素治疗更具优势。鉴于使用该类药物可能增加的感染风险和其他不良事件，目前较多的学者不建议对GCA使用抗TNF-α治疗策略[12-14]。

2 白细胞介素-6(IL-6)受体拮抗剂

托珠单抗(tocilizumab，TCZ)是IL-6受体拮抗剂的代表制剂，为抗IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，抑制IL-6与其跨膜和可溶性受体的结合，阻断IL-6介导的信号转导，增加调节性T细胞(Treg)的增殖和活化，恢复致病性Treg表型[15]。

早期TCZ治疗GCA的研究报道多为临床个案病例，提示TCZ可有效提高疾病缓解率，纠正实验室炎性指标，促进病变的影像学改善，降低糖皮质激素应用剂量，更适用于合并风湿性多肌痛的患者,对TNF-α抑制剂反应不佳的患者可产生较好的治疗效果[16-18]。在前期应用TCZ获得支持性证据的基础上，对TCZ临床应用的观察逐步扩大。Loricera等[19]报道，经TCZ治疗后22例患者中有19例获得持续的临床改善，在9个月的中位随访期内(6～19个月)，炎性指标(红细胞沉降率、C反应蛋白)持续改善并恢复正常，泼尼松中位剂量由18.75(10～45)mg/d降至5(2.5～10)mg/d(P<0.01)，3例患者因严重中性粒细胞减少、反复肺炎和巨细胞病毒感染停用TCZ，1例患者在第2次注射TCZ后死于感染性心内膜炎所致的脑卒中，在验证了TCZ良好治疗效果的同时提示感染是制约TCZ临床应用的高危风险。Villiger等[20]报道，对41例经糖皮质激素治疗后处于缓解期的GCA患者随机给予TCZ和安慰剂治疗；第12周时，TCZ治疗组和安慰剂组持续缓解的患者比率分别为85%和40%，第52周时，分别为85%和20%；累积泼尼松剂量TCZ治疗组和安慰剂组分别为43 mg/kg和110 mg/kg，差异有统计学意义；不良反应发生率2组比较差异无统计学意义。在维持疾病缓解、防止复发、降低糖皮质激素使用累积量方面，托珠单抗体现了良好的使用价值。Regent等[21]报道，34例GCA患者接受TCZ治疗后的1～2个月内病情迅速改善，到达治疗观察终点时有23例患者停止使用TCZ；8例(35%)患者在停药后的平均(3.5±1.3)个月出现复发；疾病初期即开始TCZ治疗的9例患者中，有7例未复发，较晚使用TCZ治疗的患者中复发率相对较高(约为50%)，提示早期引入TCZ治疗或更有利患者的康复。

2017年，Stone等[22]报道了迄今为止规模最大的TCZ治疗GCA的随机对照临床研究结果。入选该研究的患者须符合以下标准：颞动脉活检阳性或有大血管病变X线证据的活动期GCA患者(新诊断的或复发的)，同时伴有急性时相反应标志物升高。患者被随机分为4个观察组：26周短程泼尼松递减+安慰剂组(50例)，52周长程泼尼松递减+安慰剂组(51例)，TCZ 162 mg/周(皮下注射)+26周短程泼尼松递减组(100例)，TCZ 162 mg/2周(皮下注射)+泼尼松26周疗程组(49例)。主要结果：第52周时，持续缓解的患者比例，TCZ每周治疗组为56%，TCZ隔周治疗组为53%，短程泼尼松+安慰剂组为 14%，长程泼尼松+安慰剂组为18%，TCZ治疗组显著优于安慰剂组；泼尼松累积剂量中位数，TCZ治疗组为1 862 mg，26周和52周安慰剂组分别为3 296mg和3 818 mg，差异有统计学意义；严重不良事件发生率， TCZ每周治疗组为15%，TCZ隔周治疗组为14%，短程泼尼松+安慰剂组为22%，长程泼尼松+安慰剂组为25%，各组均无死亡病例报道。该研究与以往研究相比，更为全面地观察验证了TCZ治疗的优越性和安全性，病例样本数量方面较前大幅度扩大，为今后临床更深入地研究应用TCZ奠定了坚实的基础。

由于疾病的易复发性，目前TCZ治疗GCA的最佳疗程尚不明确，有学者提出维持TCZ治疗周期52周可能是必要的[23]。进一步的研究提示TCZ静脉给药可使皮下给药后复发的患者重新获得缓解[24]。虽然TCZ治疗可实现临床有效缓解，但仅1/3患者受累血管的影像学信号可恢复正常[25]，炎性分子的血清学检查、磁共振成像检查和18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层显像有助于监测疾病的活动度，但对预测复发无显著的相关性[26]。

临床应用TCZ同样存在较多的不良事件。感染是最多见的不良反应，有学者认为严重感染的发生率可能要高于临床观察结果[27]。其他不良反应主要有：中性粒细胞减少、血脂异常、骨折、低血压、贫血等[28-32]。

综上所述，TCZ在GCA的治疗中显示了良好的应用前景，但其不良反应的监测及临床应用的改进和治疗持续时间的确定仍需更进一步深入探讨。

3 CD80分子拮抗剂

阿巴西普(abatacept)是CD80分子拮抗剂的代表制剂，系一种CTLA4-IgFCγ融合蛋白，通过与抗原递呈细胞上的CD 80/86分子结合，抑制T细胞激活。研究证实CTLA-4异常参与了GCA疾病演变的过程[33]。Langford等[34]报道，经标准化泼尼松递减治疗后缓解的患者，接受阿巴西普和安慰剂的随机化治疗，并在第28周时停用泼尼松，所有患者均观察12个月；阿巴西普治疗组无复发生存率为48%，安慰剂组为31%(P=0.049)；持续缓解中位时间，阿巴西普治疗组为9.9个月，安慰剂组为3.9个月(P=0.023)；2组间不良事件(包括感染)发生率及严重程度比较差异无统计学意义。该研究显示阿巴西普在有效降低疾病复发风险的同时，与单一使用泼尼松比较未增加不良反应，无严重感染、机会性感染或严重自身免疫性疾病等不良反应发生，短期安全性良好。目前关于阿巴西普治疗GCA患者的相关报道甚少，其治疗大动脉炎的临床效果并未达到预期[35]，因此有关其长期疗效及安全性的认识有待临床进一步拓展和评估。

4 白细胞介素-12/23(IL-12/23)抑制剂

优特克单抗(ustekinumab)是IL-12/23抑制剂的代表制剂，通过与IL-12/23 2种细胞因子共有的p40亚基结合，阻止IL-12/23与其在T淋巴细胞和NK细胞表面的受体复合物结合，是一种双细胞因子抑制剂。临床应用优特克单抗治疗GCA的理论基础基于IL-12/23在GCA发病机制中的相关作用[36]。Conway等[37]报道，25例因糖皮质激素减量复发的难治性GCA患者经优特克单抗治疗后，全部患者病情均得到有效控制；泼尼松龙中位剂量由20 mg/d降至5 mg/d(P<0.01)，25%患者可停止应用糖皮质激素；C反应蛋白中位计数由12.9 mg/L降至6 mg/L(P=0.006)；CT血管造影显示约50%患者的血管炎性反应影像学改变得以恢复，与临床表现呈正相关；未观察到非预期性的不良事件；2例患者分别于停用优特克单抗后4～5个月出现多肌痛症状。其疗效较好，然而，它又是一项未设立对照组的开放性研究，需要具备统计学意义的临床对照研究为基础以进行更深入的观察研究。

5 白细胞介素-1β(IL-1β)拮抗剂

研究发现，颞动脉活检阳性的GCA病变组织中白细胞介素-1β(IL-1β)的表达水平显著升高，并与全身炎性反应程度和泼尼松的治疗需求量呈正相关[38]。Ly等[39]报道，33例难治性GCA接受IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗后，反映疾病活动度的临床和生化指标快速恢复，糖皮质激素的使用量显著降低，病变血管的影像学改善迅速，阿那白滞素显示了良好的临床潜在应用价值。1例患者在停药后出现复发，提示阿那白滞素的治疗作用不能长期维持。鉴于上述事实，目前临床缺乏应用阿那白滞素治疗GCA的具体建议和方案。

6 CD20分子拮抗剂

研究认为，GCA中B细胞的分布及稳态受到干扰，有助于增强IL-6介导的免疫应答反应，B细胞活化因子表达水平或与疾病活动度相关[40-41]。对B细胞致病功能的新认识引导临床通过拮抗B细胞的异常活化实现对GCA的有效治疗。已用于GCA治疗的CD20分子拮抗剂为利妥昔单抗(rituximab)，系一种人鼠嵌合抗体，其与纵贯细胞膜的CD20分子特异性结合后对B细胞的活化产生抑制性的调节作用。目前已经发表的关于利妥昔单抗治疗GCA的文献和病例数量甚少[42-43]。上述文献报道的2例患者其血管炎性反应均得到有效控制，但1例患者发生了严重的下呼吸道感染，加之随访时间小于6个月，缺乏关于利妥昔单抗长期疗效、降低糖皮质激素暴露剂量协同作用及临床应用安全性的支持性证据，使其临床推广应用受到了严格的限制。

7 小结

生物制剂在GCA治疗中的应用不断得以丰富与拓展，其主要的临床应用优势是在维持疾病持续缓解和稳定的前提下，可显著降低合并应用的糖皮质激素剂量，防止因长期大剂量使用引发的严重药物不良反应和患者的不耐受，是疾病复发患者实现病情理想控制的重要选择。在已经取得的支持性临床应用数据中，使用托珠单抗的支持证据是最有力的，阿巴西普和优特克单抗可在托珠单抗应用禁忌或使用托珠单抗复发后选用。由于多种生物制剂的临床应用结果未体现出良好一致性，关于这些药物长期疗效和安全性的相关信息仍十分缺乏，尚不能根据已取得的有限证据将生物制剂治疗纳入GCA的常规治疗策略。在糖皮质激素目前仍为GCA治疗基石的状况下，对因糖皮质激素减量后复发的GCA患者考虑设立应用生物制剂治疗的相关策略具有一定的合理性。临床工作中可参考如下的阶梯性方案酌情应用生物制剂：新诊断GCA初始应用糖皮质激素治疗；如无效或减量后复发，联合或单用托珠单抗治疗；如仍无效或再次出现复发，考虑应用阿巴西普或优特克单抗[44]。此外，对复发患者应用生物制剂的切入点选择也应列入今后临床工作中的研究视点。随着对GCA发病机制认识的不断深入，新型生物制剂如Janus激酶(Janus kinases，JAK)抑制剂有望进一步丰富GCA的治疗领域[45]。因此，生物制剂治疗GCA将处于一个较长时间段的动态领域内。