以多发性肌炎为首发表现的进行性贝氏肌营养不良症1例

蔡娅菲，王英

患者,男，27岁，以“四肢肌无力7年”于2018年5月17日入院。患者7年前无明显诱因出现肌无力、肌痛，四肢为甚，近、远端同时受累，活动后加重，休息后可缓解。症状反复出现，到当地医院就诊，查血ALT 221 U/L，AST 304 U/L，CK 6 734 U/L，诊断为“多发性肌炎”，予以甲泼尼龙80 mg静脉滴注，1次/d，治疗10 d后患者症状改善不明显，复查血ALT 209 U/L，AST 371 U/L，CK 6 431 U/L，遂转诊至华西医院风湿免疫科。患者无特殊家族史。入院后查体：神志清楚，生命体征平稳。心脏叩诊心界无明显变大，听诊心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。上、下肢近端肌力均3级，上肢远端肌力4级，下肢远端肌力3级，肌肉轻度萎缩，无肌肉压痛，步态正常。实验室检查提示血常规、尿常规、血糖、血脂、肾功能、肿瘤标志物、肝炎标志物、ANA、ENA抗体谱、ANCA、ACA、RF、CCP、AKA、IgA、IgG、IgM、IgE均未见异常，感染相关指标TB-IGRA、TORCH、CMV、EBV、G试验、GM试验结果均阴性。心电图、心脏彩超、胸部HRCT平扫、腹部超声、肌电图未见明显异常。查血ALT 198 U/L，AST 223 U/L，CK 5 987 U/L，HBDH 334 U/L，LDH 265 U/L，均明显增高。肌炎特异性抗体谱Jo、Mi-2、Ku、SRP、PL-12、PL-7、EJ、MDA-5均为阴性，左侧三角肌肌肉活检提示：肌纤维直径10～150 μm(变异度中)，不同直径肌纤维混杂分布。可见个别变性、坏死、再生肌纤维，未见确切淋巴细胞聚集、浸润。纤维组织未见再生。特殊染色NADH-TR示肌纤维内酶活性未见异常，PAS染色示散在肌纤维内糖原成分减少，油红O染色示肌纤维内脂质成分未见异常，酸性磷酸酶染色未见特殊，上述特殊染色结果提示不支持线粒体肌病、糖原贮积症相关肌病、脂质沉积性肌病等少见肌病的诊断。肌纤维膜DystrophinN、DystrophinC均(+)，Dysterlin(+)，sarcoglycanα、β、γ、δ(+)，HLA-ABC散在(+)，C5b-C9(-)。进一步基因测序发现贝氏肌营养不良相关基因DMD上48-55号外显子区域存在缺失和突变，明确诊断为贝氏肌营养不良。给予甲泼尼龙80 mg静脉滴注，每天1次，共5 d，续以40 mg静脉滴注每天1次，共7 d，复查CK 4 950 U/L，患者肌无力症状缓解不明显，糖皮质激素逐步减量，病情无明显加重，住院20 d后出院，目前病情相对稳定，已经停用糖皮质激素，未加用其他药物。

讨 论本例患者通过基因测序明确诊断贝氏肌营养不良症(BMD)，属于罕见类型肌病。从患者就诊经历来看，曾被诊断为多发性肌炎，经糖皮质激素治疗效果不佳。因此，严格的鉴别诊断思路对于此类罕见病的确诊尤其重要。临床上发现肌酶谱增高伴四肢肌无力的患者，应该充分考虑神经源性肌病(如运动神经元疾病、重症肌无力等)、代谢性肌病(如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等)、遗传性肌病(如糖原累积症、脂质沉积症、线粒体肌病、周期性麻痹、肌营养不良等)、感染性肌病(如HIV感染、破伤风、弓形体病等)、中毒性肌病(如乙醇、可卡因、一氧化碳中毒等)、药物性肌病(如糖皮质激素、青霉胺、秋水仙碱、硫唑嘌呤、抗疟药、他汀类药物等)。虽然炎性肌病(如多发性肌炎、皮肌炎等)较上述各类肌病临床上更为常见，但仍应在充分鉴别的基础上做出诊断。BMD和杜氏肌营养不良症(DMD)均由X染色体Xq21.2抗肌萎蛋白基因异常引起。DMD出现移码突变概率高(frame-shifting mutations)，BMD多出现整码突变(in-frame mutations)，所以，BMD往往临床表现较轻，而DMD临床表现更严重[1]。本例患者贝氏肌营养不良相关基因DMD48-55外显子异常，此类变异92%以上表现为BMD。抗肌萎缩蛋白位于肌纤维细胞膜的细胞质面上，其作用是稳定肌纤维膜上的糖蛋白复合物，使其免于降解。抗肌萎缩蛋白不足时糖蛋白复合物被蛋白酶消化，细胞内成分逸出及钙离子内流，最终造成肌肉组织发生炎性损伤[2]。DMD的抗肌萎缩蛋白表达缺失，BMD的抗肌萎缩蛋白表达减弱或功能异常，所以本病例活检dystrophy蛋白仍有表达。该病为X性连锁隐性遗传性肌病，呈交叉遗传，父传女，母传儿，患儿均为男性，女性为携带者。约1/3呈散发，为自发性突变，可无家族史[1]，本例患者即无家族史。发病率约为1/3 500活男婴，DMD最多见，而BMD较罕见。DMD多在3～5岁发病，起病隐袭。BMD较DMD的发病更晚，多在5～15岁起病，进展更为缓慢。大部分患者以肌肉乏力起病，部分患者伴肌痛，开始出现行走慢，不能正常跑步，运动耐力下降，容易跌倒。随着病情进展，逐渐出现关节挛缩。BMD较DMD的症状进展更为缓慢，心肌受累和智力降低相对少见。DMD多于20余岁死于呼吸衰竭，BMD预后更好[3-4]。该病目前缺乏有效治疗手段，糖皮质激素是常用药物，但疗效欠佳，本例患者对糖皮质激素反应很差。有报道美国学者用Eteplirsen治疗第51号外显子确定出现突变的患者，但疗效有待长期观察[5]。