原发肺血管内大B细胞淋巴瘤1例并文献复习

张萌，廖爱军

患者，女，63岁，因间断发热8个月，伴咳嗽2个月收入我院呼吸内科。8个月前无明显诱因出现间断发热，体温37.4～37.8℃，多于午后发热，伴有盗汗，当地医院查CRP、ESR升高，PPD强阳性，余检查未见明显异常，考虑“植物神经功能紊乱，肺结核不除外”,抗结核试验性治疗无效。2个月前发展为持续性发热，最高达39℃，伴有咳嗽、气短、头痛及背部肌肉酸痛，无咯痰，查ESR、CRP升高，胸部CT可见磨玻璃样改变，骨髓穿刺、PET-CT、风湿、感染相关指标未见明显异常，考虑“间质性肺炎”，予洛索洛芬钠口服，体温可维持在37℃左右，后就诊于我院，考虑肺孢子菌及病毒感染均不除外，予新诺明抗真菌，更昔洛韦、磷酸奥司他韦抗病毒治疗，效果欠佳，体温波动于38～38.5℃。发病以来饮食睡眠差，近1月体质量下降5 kg。既往“右侧甲状腺切除史” “乙肝病毒携带”20年,无明显过敏史、个人史、家族史。查体：T 38.2℃，P 90次/min，R 19次/min，BP 94/64 mmHg。贫血貌，浅表淋巴结未触及。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部查体未见明显异常，双下肢无水肿。入院后辅助检查：血气分析(吸氧2 L/min)pH 7.481，PaCO224.1 mmHg，PaO262.9 mmHg；CRP 108.0 mg/L，Hb 79 g/L，Alb 28.3 g/L，AST 444 U/L，ALT 267 U/L,GGT 308 U/L,LDH 966 U/L，HBV-DNA 6.74×10 IU/ml。腰穿示脑脊液压力90 mmHg，氯111.3 mmol/L。头颅CT示透明隔间腔增宽；HRCT示双肺散在磨玻璃密度斑片影；肺通气功能正常，肺总弥散量下降；经纤维支气管镜肺泡灌洗液真菌、结核杆菌、细菌检查未见明显异常,淋巴细胞亚群CD3+CD8+56.0%；锁骨上下、腹股沟区、颈部、胸腹部未见增大淋巴结。考虑风湿或血液相关疾病不除外，予甲强龙试验性治疗15 d后，体温仍波动在37～39℃。行胸腔镜取肺组织活检。镜下见多灶性肺泡间隔略增宽，瘤细胞位于肺泡间隔毛细血管内，细胞较大，异型，核分裂相易见。免疫组化:CK(-)，Vimentin(+)，LCA(+)，MP0(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CD34(显示瘤细胞位于血管内)，Ki-67(80%+)，CD20(+)，Pax5(-)，CD19(±)，Bcl-6(±)，Bcl-2(+)，CD10(-)，MUM-1(-)，CD21(-)，CD3(-)，CD7(-)，CD2(-)，CD5(+)，ALK(-)，EMA(-)，CD30(-)，CD56(-)。遂转至我科，再次完善骨髓穿刺示：骨髓增生明显活跃，可见少量噬血细胞，未见淋巴瘤细胞。FISH示未发生C-MYC基因断裂，明确诊断为原发肺血管内弥漫大B细胞淋巴瘤 Ⅳ期B组，IPI评分5分。治疗给予R-CHOP方案同时恩替卡韦抗病毒。化疗第2天，出现大小便失禁，头部MR见脑干多层面长T1长T2信号影，枕大池蛛网膜囊肿，考虑细胞内水肿病变，淋巴瘤所致梗塞或浸润？颅骨多发T1WI低信号，考虑淋巴瘤浸润所致，予甲泼尼龙80 mg静脉滴注2 d后行甲氨蝶呤(MTX)冲击治疗。冲击治疗第2天患者心脏骤停，抢救无效，临床死亡。

讨 论血管内大B细胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL)由Pfleger和Tappeiger于1959年首次报道，是弥漫大B细胞淋巴瘤的一种罕见亚型。发病率仅为0.095/100万(2000—2013)[1]，文献多为个案报道,原发于肺的IVLBCL更为少见，国内仅有7例报道。淋巴瘤细胞主要在中小血管的管腔内增殖，很少累及腔外，可能与CD29和CD54表达缺失有关，两者是淋巴细胞归巢和血管内迁移所必需的。另外淋巴瘤细胞异常表达CD11a和CD49d，使其能够停留并附着于内皮细胞的腔内空间[2]。

IVLBCL可侵袭不同部位的中小血管，临床表现多样且没有特异性，患者生前确诊率非常低，超过50%的患者是通过尸检确诊的[3]。既往根据临床表现及侵袭部位，将IVLBCL分为经典型和亚洲型。经典型多侵犯中枢及皮肤；亚洲型多表现为嗜血综合征、发热、骨髓浸润、肝脾肿大或血小板减少。目前分为经典型(主要表现为不明原因的发热、中枢系统或皮肤浸润)；皮肤损害型(仅累及皮肤，多见于西方国家)；嗜血综合征型[4]。据报道，原发于肺血管内的IVBCL早期多为间质性肺炎表现，也可表现为肺动脉高压、肺栓塞或哮喘[5-8]。本病例早期表现为反复不明原因的发热、盗汗，伴咳嗽。晚期累及中枢，表现为大小便失禁、反应迟钝、言语不清。

实验室检查，80%～90%的患者出现LDH升高，有文献报道76例肺IVLBCL中，LDH平均为1 357 IU/L[8]，Miao等[9]试验表明LDH升高可以用来预测患者生存期，甚至预测肿瘤对治疗的敏感性。乳酸脱氢酶A(LDHA)可能成为治疗肿瘤的新靶点，但仍需大量实验证实。其他血液学异常包括不同程度的贫血、血小板减少、白细胞减少和白细胞介素-2受体(sIL2R)增加。IVLBCL的影像学表现包括磨玻璃样阴影、小结节影、实变影(包括胸膜下楔形实变影)、小叶间隔增厚等，其中磨玻璃样阴影最多见，需与间质性肺炎鉴别。本病例最初CT无明显异常，随病情进展表现为磨玻璃状阴影伴有部分肺组织实变。弥漫的磨玻璃影与肺泡壁内毛细血管内大量淋巴瘤细胞浸润有关[10]。

IVLBCL的临床表现及实验室检查缺乏特异性，早期易被误诊，本病例早期被误诊为肺结核及间质性肺炎，应用抗结核治疗及多种抗生素治疗均无效，糖皮质激素治疗“间质性肺炎” 可使病情有一定的缓解，但可能延误诊断。因肺泡间隔有丰富的毛细血管网，沿支气管束和小叶间隔存在丰富细小动静脉和毛细血管，使肺IVLBCL呈散在性病变，显微镜下主要表现为肺泡间隔略增宽，单个或小簇淋巴瘤细胞分布于狭小的肺泡间隔毛细血管内，肺泡结构保留，腔内无肿瘤细胞，使肺IVLBCL比累及其他器官更隐蔽，极易漏诊。本病例最终通过肺病理组织活检得以确诊。因此，对于HRCT呈不典型UIP改变、发热、多种抗生素治疗无效且没有手术禁忌证的患者应该考虑及时行肺组织活检，以免贻误病情。除肺组织活检外，也可应用支气管冰冻活检来确定病理类型，有报道表明经支气管冰冻活检具有诊断率高、人为挤压少、获得的样本量多及并发症少等优点[11]。

IVLBCL的治疗方案多参考弥漫大 B 细胞淋巴瘤，首选R-CHOP方案。对1990—2016年29例IVBCL回顾性分析，11例未化疗，18例接受R-CHOP方案，10例接受了针对中枢的治疗(6例鞘内注射MTX,4例HDMTX)，3年总生存率(OS)为42.7%；3年无事件生存率(EFS)为64.2%[12]。由于30%～40%的IVBCL患者累及CNS且CNS是常见的再发生部位，因此在确诊为IVBCL后是否需要中枢预防或直接进行中枢治疗，仍需进一步研究[13]。此外，有文献报道，当伴有中枢累及或较大结外淋巴结侵犯时，应使用放疗作巩固性治疗[14-15]。统计分析表明，使用放疗作预处理后联合化疗的总体生存率比单用化疗高23%，因此，对于局部巨块病变、不能耐受化疗、姑息化疗的患者，可以考虑化疗联合放疗方案[1]。

总之，IVLBCL发病率低，临床确诊困难，容易误诊，治疗效果不佳，预后差，应引起重视。