预防性疫苗临床试验中知情同意的伦理思考*

李海艳 黄小琴 褚嘉祐

在人类征服疾病的斗争中，疫苗起着无可替代的作用[1-2]。疫苗把对传染病的控制从发生后的治疗提前到预防传染病的发生。1979年，肆虐人类上千年的天花被消灭，这是人类历史上第一次消灭一种疾病。 2000年，世界卫生组织宣布西太平洋地区成为无脊髓灰质炎疾病的地区，全球消灭脊髓灰质炎已经指日可待，这些都是疫苗的功绩。目前数以百计的疫苗，正在人类预防疾病方面起着重要的作用。对于一些严重的和新发的传染病，人们期待科学家尽快研究出新的疫苗。

1 疫苗基本性质及临床试验需要考虑的要点

预防性疫苗(以下简称“疫苗”)是指具有免疫原性，通过接种人体后诱导机体产生特异性主动免疫，从而保护人体免受相应病原所致疾病的生物制剂。要达到接种后在人或动物体内产生免疫效果，疫苗必须具备免疫原性、安全性和稳定性这三个重要的性质。这是评价疫苗质量的标准，而免疫原性、安全性也是临床试验的要点[1-2]。

免疫原性：指机体接种疫苗后产生抗体引起免疫应答的强度和持续时间。在不考虑机体影响免疫原性强弱的因素之外， 从疫苗的角度看，免疫原性是由疫苗的抗原决定的。 安全性：疫苗的主要接种对象是儿童和健康人群，因此其对安全性要求极高。疫苗的安全性包括：接种后的全身和局部反应；接种引起免疫应答的安全程度；人群接种后引起的疫苗株散播情况等。稳定性：疫苗从生产厂家制备完成后，必须保持稳定以保证经过一定时间的疫苗贮存和冷链运输过程后仍能保持其有效的生物活性。疫苗的这些特点对疫苗临床试验提出特殊的伦理要求。

2 疫苗临床研究的宗旨和管理

疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。疫苗的接种对象是正常人甚至儿童，所以临床试验的对象也是正常人和儿童，疫苗抗原组成复杂，有的还来源于活生物体。所以疫苗的临床研究需要特别的管理措施，比一般的药物研究更加严格。因此，国家食品药品监督管理局和世界卫生组织对疫苗的临床试验都提出了很多具体的管理措施。

《赫尔辛基宣言》指出：“医学进步取决于对人体对象进行试验的研究。”“在涉及人体对象的医学研究中，应优先考虑人体对象的健康幸福，其次考虑科学和社会的利益。”“涉及人体对象医学研究的最主要目的是改善预防、诊断和治疗措施以及加强对病因和疾病发生的理解。即使是最经久的预防、诊断和治疗方法也必须不断地由科学研究来检验它们的有效性、效率、易利用性和质量。”[3]

按照国际准则，国家食品药品监督管理局制定了《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)《疫苗临床试验技术指导原则》《疫苗临床试验质量管理指导原则》[4-6]等相关文件。

2.1 疫苗临床试验应严格遵守规范

疫苗临床试验的全过程应严格按照GCP进行。GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。实施GCP要求合格的研究者及具备资质的机构才能进行临床试验，从而保证结果科学可靠的同时保护受试者的权益并保障其安全。

2.2 在伦理审查方面进行严格要求

(1)必须符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则，受试者的权益、安全和自愿高于研究的需要。对特殊的受试者群体(如儿童)，尤其是需要采用安慰剂对照时，其伦理问题必须予以充分的考虑。(2) 为受试者保密，尊重个人隐私，防止受试者因接种疫苗而受到歧视。(3) 临床前安全性、药效学研究结果支持进行临床试验。(4) 没有知情同意，受试者不能参加临床试验。对于儿童，应获得其父母或者监护人的同意并有书面的同意证明。受试者是健康婴幼儿、孕妇和老年人时，应特别注意伦理考虑。

伦理委员会要按相关法规和指导原则要求，针对疫苗临床试验的特殊性进行伦理审查。伦理委员会的基本任务是审查疫苗研究方案及其支持文件，应特别关注方案中的知情同意过程、文件和方案的可行性和适用性。

疫苗的临床试验分为四期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期临床重点观察安全性；Ⅱ期临床试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中能否获得预期效果即免疫原性，并继续获得疫苗安全性信息；Ⅲ期临床试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，这是新疫苗能否获得注册批准的关键；Ⅳ期临床试验是疫苗获得批准正式应用后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行较长时期和较大规模的综合评价。

3 疫苗临床试验安全性评价的知情同意

疫苗Ⅰ期临床试验的主要目的是观察疫苗的安全性，临床试验通常在健康成人中进行，特殊儿童用疫苗需要在健康儿童中进行。按照目前国内的法规要求和国际标准，Ⅰ期临床试验接种对象为30人左右。

若疫苗接种对象为儿童或其他特殊人群，通常应在健康成人中进行Ⅰ期试验之后，再在小规模目标人群中接种；用于婴幼儿的疫苗，在进行人体安全性评价时，应按先成人、后儿童、最后婴幼儿的顺序(各20人～30人)，并遵循先低剂暈，后中、高剂量的原则分步进行。

以儿童或婴幼儿为对象的临床试验中，通常是依靠父母或监护人来完成知情同意的。必须尽最大努力预测并减少已知的危害，使痛苦最小化。研究者应该受过良好培训，并且有丰富的儿童和婴幼儿人群研究经验，包括评价和处理潜在的儿童不良事件的经验。

疫苗Ⅰ期临床试验的知情同意书上应当提供前期研究，特别是动物实验研究的结果对疫苗安全性的总体评价，证明疫苗临床试验的受试者不会处在严重疾病和伤害的风险中，前期研究结果已经使风险降至最低。

知情同意书还需要告知受试者，这是疫苗第一次在人体上进行测试，没有人体安全性的评价数据。应当说明安全性观察期间，如果发生了任何不良事件或者严重的不良反应，受试者将得到及时的治疗，申办方或研究方将承担合理的医疗费用并提供相应的经济补偿[7]。

4 疫苗临床试验随机对照双盲试验的知情同意

疫苗Ⅱ、Ⅲ期临床试验对象是未来免疫接种的目标人群，通常接种人数在数千人以上，主要目的是检测疫苗的有效性。因此对受试者设置对照组，进行科学对照，是消除偏见、正确判断疫苗效果的需要。在新疫苗的临床试验中，受试者随机分为两组，试验组接种的是新疫苗，而对照组接种的是外观性状与实验疫苗完全相同、对人体无害，但没有所研究疫苗免疫效果的安慰剂。对照试验是疫苗临床研究常用的一种方法，这样可以获得疫苗免疫效果的可靠数据，也可以消除受试者主观感觉和心理因素等偏因对临床试验结果的影响。这是疫苗研究科学性的必要保证。

不能把安慰剂理解为对受试者的欺骗，双盲法中使用安慰剂是科学的，是对将来疫苗受众真正负责的做法。安慰剂没有针对疫苗试验的作用，但被严格限制在不伤害受试者利益的范围内，使用安慰剂不会发生危险，不致带来不良后果。

那么，能否将受试者接种的是疫苗还是安慰剂告诉他呢？显然不行，姑且不考虑是否有人愿意接受安慰剂，一旦受试者知道自己接种的是安慰剂，会产生心因性影响，导致观察结果不再客观。而且，受试者知道自己被接种的是安慰剂而非疫苗，会导致生活方式和预防措施的改变，同样使对照研究的试验结果无法客观比较。

疫苗临床试验的负责人在作出试验方案后，必须向受试者提供包括此次疫苗临床试验针对的疾病、疾病的病原学和影响因素、疾病传播途径及与生活方式的关系等方面真实、充分的信息，尤其是可能具有的风险、不可预测的意外和对受试者的要求等。使受试者有充分的时间慎重考虑自主作出选择。并以书面方式表达其理解接受或拒绝参加临床试验的意愿和承诺。在募集疫苗临床试验受试者时，必须在知情同意书中说明受试者在随机分组中可能被分到接种安慰剂的对照组中。受试者只有在充分理解双盲法和安慰剂的科学意义之后愿意配合，疫苗临床试验才能顺利进行。

5 疫苗临床试验中关于严重不良事件的伦理审查

疫苗临床试验进行期间，伦理委员会应当全程跟踪试验过程，试验中如发生严重不良事件应及时向伦理委员会报告。对特殊的受试者群体(如儿童)尤其应予以充分的伦理考虑[8]。 检测疫苗的有效性的临床试验通常采用两方面的试验设计。

以免疫原性作为主要终点指标： 适当的免疫学(包括血清学)指标可以间接体现疫苗的保护力。对于免疫原性分析，通常用接种后免疫应答率(阳转率)和几何平均滴度来评估疫苗的免疫原性。比较试验组和对照组的免疫学指标，可以得到部分疫苗有效性的分析评价。

更重要的疫苗有效性评价疫苗临床试验是检测疫苗的保护效力，即评价新疫苗能否降低感染性疾病的发生率。 是指试验组人群经过接种疫苗后，相对于安慰剂对照组人群所减少的该疾病发病的比例，这是体现疫苗直接保护作用的客观评价。 在此，以甲型肝炎疫苗和艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验为例进行分析。

甲型肝炎主要是通过消化道传染，即污染甲肝病毒的水、食物或未煮熟的贝壳类海产品如牡蛎、毛蚶等经口传入而感染。因此甲型肝炎的传播与不洁饮食习惯有关，即“病从口入”。在疫苗临床试验阶段，疫苗试验的假设前提是试验组和对照组人群的饮食卫生习惯均一致。这样，在疫苗试验结束时，如果试验组甲型肝炎发生率显著低于对照组，即说明疫苗具有有效的保护率，加上上述体液免疫和细胞免疫的免疫学指标，即可评价疫苗是否具有保护性。对于接种了安慰剂的对照组人群中发生甲型肝炎感染的患者， 不属于临床试验的不良反应，而是临床试验预期会发生的事件。疫苗临床试验的负责方会对患者安排治疗，甲型肝炎是可治疗的疾病，这一问题不难得到解决[9]。

艾滋病主要传播途径是性行为传播、母婴传播(感染了艾滋病病毒的妇女通过妊娠、分娩和哺乳将病毒传染给婴幼儿)以及血液传播(输入被艾滋病病毒污染的血液或血液制品、 共用未经消毒的注射器)。其中，最主要的途径是性传播。预防性艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验涉及使用安慰剂相关的知情同意[10]:在艾滋病疫苗临床试验阶段，疫苗试验的假设前提是试验组和对照组人群的生活习惯一致，包括性行为习惯。这样，在疫苗试验结束时，如果试验组艾滋病发生率显著低于对照组，即说明疫苗具有有效的保护率。也要加上体液免疫和细胞免疫的免疫学指标，然后评价艾滋病疫苗是否具有保护性。对于接种了安慰剂的对照组人群中发生艾滋病感染的患者， 同样不属于临床试验的不良反应，而是临床试验中预期会发生的事件。虽然艾滋病目前有“鸡尾酒疗法”等治疗手段，但解决问题显然要困难得多。

2004年，由默克公司主导名为V520的预防性艾滋病疫苗全球性人体试验，受试者均没有感染艾滋病病毒，但都属艾滋病的高危人群，包括同性恋者和性工作者。受试者被分为两组，其中一组获得艾滋病疫苗注射，一组注射安慰剂。2007年阶段性中间安全分析测试了其中1 500位受试者，其中绝大多数是男同性恋者。741位受试者疫苗接种组中24人被感染，而在接受安慰剂试验的762人中，只有21人被感染。这不能理解为疫苗本身会引起感染，但说明这一疫苗不具备保护性。更令人沮丧的结果是，两组受试者体内的病毒数量没有差别，说明这一疫苗也没能在体内抑制病毒，所以疫苗失败。2007年9月，默克公司宣布放弃花了10年时间研制的这一艾滋病疫苗[11-12]。

艾滋病是危害人类健康的最严重疾病之一，艾滋病疫苗研究已经经历了数百次失败，科学家仍未放弃努力。由于艾滋病疫苗临床试验未获得完全成功，人们还未仔细考虑，如果在上述临床试验中疫苗保护了接种疫苗的受试者，而从伦理角度考虑应当为接受安慰剂的受试者做些什么。

6 疫苗临床试验隐私问题的知情同意

知情同意都要涉及保护受试者隐私的问题。通常涉及的是个人信息的不泄露。但对于一些特殊的疫苗临床试验，隐私问题有其特殊性。如艾滋病疫苗临床试验，招募受试者应当考虑到可能引起社会上一些人的误解。因此，应将受试者文化程度、年龄、职业等因素综合进行考虑。尤其在疫苗Ⅱ期、Ⅲ期临床试验招募受试者时，隐私的保护更为重要，不适当的媒体渲染受试者参与研究会产生不良影响。

7 疫苗临床试验与知情同意相关伦理审查重点

疫苗临床试验是非常特殊的科学研究，知情同意是其中重要的一环。知情同意书应当包括以下9个方面的内容：(1)说明邀请受试者参加的疫苗临床试验背景，包括针对疾病的性质和危害、疫苗的基本研制情况、临床批准手续，对于新疫苗要简述动物实验的安全性评价；(2)受试者需要理解和配合的内容，包括在随机双盲研究中，受试者可能被分在对照组中接种安慰剂；对于已经怀孕和准备怀孕的女性，应当告知是否适合参加；(3)对受试者将要参与完成研究过程的描述，包括全程免疫时间、疫苗接种(注射或口服)途径、免疫后的随访和采血次数、血量等；(4)对受试者可能承担风险和不适的描述，包括接种疫苗可能的不适、采血的轻度疼痛、瘀斑；疫苗引起的过敏以及可能发生的严重不良事件处理预案；(5)对受试者可能的受益的描述，说明科学研究重要意义的同时，应告知一半的受试者不能直接获得益处，受试者可获得的交通费和误工费、营养费等补偿以及免费体检等内容不能作为受试者的受益；(6)对受试者隐私、数据保密的描述，应说明数据由谁掌握、数据的匿名处理以及受试者个人信息和隐私不会外泄的承诺；(7)对受试者有权在任何时候中止其参与试验并且不会受到任何处罚的承诺；(8)介绍本项临床试验负责人和受试者联系人和联系方式；(9)列出受试者充分理解并自愿填写知情同意书的条款。

临床试验应采取适当的措施降低风险，以保证疫苗的临床试验受试者不处在严重疾病和伤害的风险中。疫苗临床试验的知情同意应由独立的伦理委员会审查并获得批准。预防性疫苗通常适用于健康人群，其中多数疫苗用于儿童和婴幼儿，因此临床试验更要充分关注安全性和伦理考量。 伦理学方面尤其应注意考虑对健康儿童受试者权益的保护问题。 伦理委员会应当纳入熟悉疫苗学和免疫学的专家，对于受试者是否会被感染、感染的后果是否严重、能否得到有效的治疗，以及采用安慰剂的合理性等给予具体考虑。做好疫苗临床试验的知情同意工作，能够促进新疫苗的发展，并使广大群众受益。