复方甘草酸苷致假性醛固酮症并发心肌损伤的药学监护*

许静 ，陈杰，罗子玲

(1.南方医科大学皮肤病医院药剂科，广州 510091；2.中山大学附属第一医院药学部，广州 510080；3.南方医科大学第三附属医院药学部，广州 510630)

国内多部肝病相关专家共识将甘草酸制剂作为抗炎保肝治疗的一线推荐药物之一，可单独或与抗病毒药物联合应用于肝功能异常的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者[1-3]。该类药物临床常见不良反应主要表现为低血钾、高血钠、高血压和水钠潴留导致的水肿、横纹肌溶解等[2]。假性醛固酮症并心肌损伤笔者尚未见报道。笔者介绍1例临床药师全程参与治疗的因长期服用复方甘草酸苷，出现致假性醛固酮增多症并心肌损伤病例，以提高临床医生对合理使用甘草制剂的认识。

1 病例概况

患者，男，51岁，体质量67 kg，身高173 cm。因体检发现心电图、心肌酶异常2个月，无胸痛、胸闷，无心前区不适，无恶心、呕吐，2017年8月于广东省东莞市当地医院就诊，复查B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)158.7 pg·mL-1，高敏肌钙蛋白T 41.82 pg·mL-1，血钾2.02 mmol·L-1，天冬氨酸氨基转氨酶(AST)140 U·L-1，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)133 U·L-1，肌酸激酶(CK)1343 U·L-1，肌酸激酶MB同工酶(creatine kinase MB isoenzyme，CKMB)102 U·L-1，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)563 U·L-1，羟丁酸脱氢酶471 U·L-1。心电图：窦性心律；ST-T段改变。当地医院经过降压、利尿、护肝等对症处理(具体用药不详)，复查上述指标无明显改善，而入我院心内科治疗。发病以来，饮食正常，小便少，大便无异常，体质量增加3 kg。既往高血压病史5年余，规律服用苯磺酸左旋氨氯地平片 5 mg，每天1次；酒石酸美托洛尔控释片 25 mg，每晚1次，近10个月血压控制欠佳。糖尿病病史10年余，口服盐酸二甲双胍片 0.5 g，每天3次，格列齐特80 mg，每天1次，近期未监测血糖。丙型肝炎病史10余年，2016年8月28日肝功能提示ALT 211.3 U·L-1，AST 118.6 U·L-1。每天规律服用复方甘草酸苷胶囊 2粒，每天3次，定期复查肝功能仍为ALT 133.0～198.0 U·L-1，AST 140.0～178.0 U·L-1。体检：体温36.6 ℃，心率78次·min-1，呼吸频次18次·min-1，血压150/92 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮肤轻度黄染，心界稍偏大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝肋下未及，左侧肋下3 cm可触及脾下缘，质地硬，双下肢中度水肿。四肢肌张力、肌力正常，其他无特殊。诊断：急性冠脉综合征？高血压病3级 很高危组；低钾血症；肝功能异常；2型糖尿病；丙型肝炎。患者入院完善各项检查，入院后急查电解质：钾1.82 mmol·L-1，钙2.01 mmol·L-1，葡萄糖13.66 mmol·L-1，ALT 186 U·L-1，AST 90 U·L-1，白蛋白32.3 g·L-1，球蛋白36.6 g·L-1，总胆红素32.3 μmol·L-1，直接胆红素15.7 μmol·L-1，间接胆红素16.6 μmol·L-1，肌酸激酶835 U·L-1，肌酸激酶同工酶65 U·L-1，乳酸脱氢酶424 U·L-1，羟丁酸脱氢酶347 U·L-1，肾小球滤过率95.66 mL·min-1。肌红蛋白168.5 ng·mL-1。纤维蛋白原含量1.40 g·L-1，凝血酶原时间活动度 68.4%，D-二聚体1647 μg·L-1。血常规：红细胞3.99×1012·L-1，血红蛋白125 g·L-1，血小板82×109·L-1，红细胞压积 0.360。动脉血气分析提示，酸碱度 7.517，氧分压 8.49 kPa，二氧化碳总量70.4 mmol·L-1，实际碳酸氢根36.0 mmol·L-1，标准碳酸氢根35.2 mmol·L-1，血浆剩余碱EE(B) 11.5 mmoL·L-1。尿微量白蛋白 96 mg·L-1，尿肌酐1.654 mmol·L-1，尿微量白蛋白/肌酐58.04 mg·mmoL-1。游离甲状腺素22.19 pmoL·L-1，促甲状腺素6.19 μU·mL-1，抗甲状腺过氧化物酶抗体136.5 U·mL-1，糖类抗原199为90.55 U·mL-1，血清透明质酸414.3 ng·mL-1，Ⅲ型前胶原N端肽94.82 ng·mL-1，Ⅳ型胶原97.09 ng·mL-1。糖化血红蛋白6.3%，乙肝表面抗体48.93 mU·mL-1，乙肝核心抗体0.409DR U·mL-1，丙型肝炎抗体 42.92 SCO。8 h尿微量白蛋白排泄率为43.75 μg·min-1。动态心电图提示：ST段改变。心脏彩超示：左房扩大，室间隔增厚，左室舒张顺应性降低。胸部X线片未见明显异常。腹部彩超及上腹CT均提示：肝硬化，脾大，腹水，门脉高压。

2 主要治疗经过与药学监护

入院后给予氯化钾注射液静脉滴注，根据尿量及血钾水平调整日剂量；给予氨氯地平 10 mg口服，每天1次，琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg，每天1次；门冬胰岛素4 U(后调整为6 U)三餐前皮下注射+甘精胰岛素6 U每晚皮下注射(三餐后及早餐前监测血糖)降糖。入院第2天行高血压3项检查，提示：肾素活性 1.54 ng·mL-1，血管紧张素Ⅱ 57.85 pg·mL-1，醛固酮153.94 pg·mL-1。该患者严重低钾血症、血糖、血压控制不佳，原因不清楚，入院后立即组织心内科、消化内科、临床药师会诊。会诊考虑醛固酮增多症，原因不明。临床药师详细追问患者用药史，结合病情特点仔细分析，认为是复方甘草酸苷药物不良反应 ，医生接受了意见，立即停用复方甘草酸苷胶囊，并给予护肝药物：多烯磷酯酰胆碱胶囊 2粒，每天2次，口服。第6天血压平稳后，转至消化内科继续抗丙肝治疗，同时给予还原型谷胱甘肽 1.2 g，每天1次，静脉滴注保护肝功能，继续补钾纠正电解质紊乱、控制血糖、抑酸及补液、营养等治疗。第8天复查各项指标：钾 3.53 mmoL·L-1，CK 134 U·L-1、尿素2.40 mmoL·L-1，尿素/肌酐28.57，葡萄糖8.18 mmoL·L-1。第13天复查腹部彩超：未见腹腔积液。第15天复查上腹部增强CT：与前片(第3天)对比：腹腔积液较前明显减少。丙型肝炎病毒基因分型：HC1b型，丙型肝炎病毒RNA 4.74×106U·mL-1，告知患者丙型肝炎治疗方案，患者自行外购药物抗病毒治疗丙型肝炎。第22天患者无诉不适，病情好转，带药出院。出院后2周于消化内科门诊及药学门诊复诊，测血压125/73 mmHg；复查：钾4.33 mmol·L-1，钙2.20 mmol·L-1，葡萄糖10.53 mmol·L-1，ALT 14 U·L-1，AST 23 U·L-1，白蛋白39.8 g·L-1，球蛋白36.6 g·L-1，总胆红素27 μmol·L-1，直接胆红素11.5 μmol·L-1，间接胆红素15.5 μmol·L-1。肾素活性0.03 ng·mL-1，血管紧张素Ⅱ 79.45 pg·mL-1，醛固酮108.1 pg·mL-1。再随访2次，AST 23 U·L-1，恢复正常。

3 讨论

3.1不良反应的因果关系分析 甘草酸也被称为甘草甜素和甘草酸苷，是复方甘草酸苷片的主要成分，具有类盐皮质激素的作用。用于临床的甘草酸制剂主要有甘草酸单铵(甘草甜素)、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、甘草酸二铵脂质体及异甘草酸镁等[4]。长期服用易出现类似原发性醛固酮增多症的综合征，表现为高血压、低钾血症、代谢性碱中毒和低血浆肾素活性，其主要特征就是血浆醛固酮浓度降低[5-6]。PENNINKILAMPIR等[7]荟萃分析，发现甘草和含有甘草酸的产品可导致收缩压和舒张压升高，血浆钾、血浆肾素活性和血浆醛固酮的抑制。虽然对血压正常的健康人群而言，血压和血钾浓度的变化可能不足以产生危害，但对于那些有系统性高血压或心脏或肾脏功能受损的人群具有重要意义。笔者记录的患者因丙型肝炎病史10余年，近两年规律服用复方甘草酸苷胶囊2粒，每天3次改善肝功能，入院时表现为低钾血症、高血压，下肢中度水肿，心肌酶、CK、CKMB及心电图异常，动脉血酸碱度 7.517，标准碳酸氢根 35.2 mmol·L-1，考虑醛固酮增多症。进一步分析用药史及既往病史，建议需鉴别原发性醛固酮增多症与假性醛固酮增多症，进一步检测血浆醛固酮水平、肾素活性，停用复方甘草酸苷胶囊，静脉补钾并监测尿量、血钾及心电监护。治疗后血钾、肾素活性及醛固酮水平均恢复正常水平、血压控制可。临床表现与用药存在时间相关性，且停药、补钾、给予螺内酯治疗后症状好转，明确为复方甘草酸苷胶囊相关药物不良反应。

3.2甘草酸苷致假性醛固酮增高的机制 醛固酮是由肾上腺球状带合成的重要的盐皮质激素，其主要功能为调节电解质的代谢，减少钠的排出，增加钾的排泄，保持细胞外液容量稳定。其生理效应主要通过激活盐皮质激素受体而实现。盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor，MR)即醛固酮受体，在远端肾小管单位、心脏、血管、脑等组织有较高水平表达。肾脏是肝外进行皮质醇代谢灭活的主要器官，表达相关酶类，尤其是11-β 羟类固醇脱氢酶(11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)。目前已知11β-HSD有两种同工酶，1型11β-HSD主要在肝脏表达；2 型11-β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2)在肾脏、结肠和唾液腺与盐皮质激素受体共同表达。皮质醇和醛固酮一样，与盐皮质激素受体结合。而肾脏11β-HSD2的作用是将皮质醇灭活为皮质素(可的松，一种不与皮质醇受体或集合小管糖皮质激素受体结合的化合物)，使体内的醛固酮可与盐皮质激素受体结合，发挥正常的生理效应——潴钠排钾。如果11β-HSD2基因发生突变，则皮质醇可激活MR而引起盐皮质激素过多的临床表现，故又称为假性醛固酮增多症，如Liddle综合征、表观盐皮质激素过多综合征(apparentmineralocortixoidexcss，AME)，前者对醛固酮受体拮抗剂治疗无反应，而后者给予低盐饮食和醛固酮受体拮抗剂螺内酯可改善症状。外源性药物(如甘草、甘草次酸)等可引起获得性11β-HSD2功能缺陷，引起类似AME的表现。有研究认为在原发性高血压患者中，11β-羟甾体脱氢酶2型对抑制因子的敏感性可能会增加；对这些抑制因子敏感度较高的个体，使其发生假性酮固酮增多症的风险可能会大大增加[8]。这可能有助于解释该患者的疾病过程长期服用甘草酸类制剂，近1年来因血压控制不佳，合并出现血浆钾水平下降，下肢中度水肿，以至出现假性醛固酮增高临床症状。随着患者血压水平逐渐平衡，血钾水平也逐渐恢复正常。

3.3甘草酸苷致心肌损伤的机制 甘草或甘草酸苷致心电图异常或心肌损伤较少报道，且机制尚不明确。在已有的报道中，多考虑与长期低钾相关[9-12]。结合该例患者病情，服用复方甘草酸苷期间出现心肌损伤，可能与以下几方面原因有关。首先，长期用药致血糖、血压控制不佳均可对心肌造成损伤；其次，长期用药致严重的低钾血症，引起的线粒体损伤、钙超载以及细胞间失耦联的弥散，导致心肌坏死；再次，低钾血症还导致冠脉痉挛，即心肌细胞急性缺血缺氧所致的坏死[13]；最后，醛固酮水平增高，可通过作用于心肌细胞促进心肌细胞凋亡、纤维母细胞增殖及胶原堆积、血管重构、促进炎性反应等多种机制导致心肌损伤，醛固酮受体拮抗剂可抑制这一损伤效应[14]。该患者服用复方甘草酸苷胶囊近20周(含甘草酸苷150 mg·d-1)，出现了血清肌红蛋白、CK、AST、ALT、LDH大幅升高，心电图提示ST异常，高敏肌钙蛋白T升高，但未诉胸闷、胸痛。入院后仅停用甘草酸苷、大量补钾，并给予醛固酮受体拮抗剂治疗后，第8天随着血钾、CK等恢复至参考范围(其他指标未进一步复查)，出院后2次随访后AST、ALT也恢复至正常，提示患者合并心肌损伤。

3.4防治及建议 长期摄入甘草可能诱发类似原发性醛固酮增多症的临床症状，主要表现血钾降低、血压升高、醛固酮水平和血浆肾素活性较低等[15]。一般来说，症状的发作和严重程度被认为与甘草的使用期限、剂量和个人易感性有关[6，16]，老年人、妇女、心血管疾病和肾损伤者易发生此症[17-18]。对于健康人群连续8周，摄入甘草酸1～2 mg·kg-1·d-1未出现明显的不良反应，而当摄入甘草酸4 mg·kg-1·d-1时血浆肾素活性和血清醛固酮水平均下降[4]。临床不良反应多出现于用药后1～2周，亦可出现于用药4周以后[15]。刘然等[19]报道1例服用复方甘草酸苷的银屑病患者，当每天剂量由225 mg增至450 mg，1个月后出现假性醛固酮增多症；多数临床症状较轻，表现为低钾血症、乏力、水肿、血压升高等，少数患者可出现心电图异常[9，17]、心肌酶异常等横纹肌溶解[20]；停药后给予大剂量补钾1周后临床症状多可缓解[21-22]，未能及时停用药物可能延长病程[18]。世界卫生组织建议，对大多数成人而言，即使每天摄入复方甘草酸苷100 mg也不大可能造成不利影响，但对于高敏人群，即使摄入量略低也可能产生影响[4]。对长期使用护肝药物的高血压患者，尤其在怀疑是继发性原因的情况下，详细采集病史、用药史，甚至饮食习惯，可及时发现和有效处理甘草制剂所致不良反应，防止严重并发症的发生。明确诊断后立即停用相关制剂，并补钾治疗，可以有效控制病情。如果停用甘草酸制剂后高血压和低钾血症持续存在，可以使用醛固酮受体拮抗剂(如螺内酯)或其他保钾利尿剂(如阿米洛利)[23]。血钾水平低于3.0 mmol·L-1的患者应行心脏监护和静脉补钾，以免发生心律失常。还需注意甘草引起的横纹肌溶解、高血压脑病、血小板减少[24]等严重的罕见并发症。因甘草次酸可持续抑制11β-HSD2达2～4周，肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能被抑制长达3个月[25]。因此，对于病情缓解的患者(尤其是在最初几周)仍需密切监测血压和电解质。

综上所述，病毒性肝炎患者需长期药物治疗，并根据肝功能情况常需联合使用护肝药，甘草酸制剂是当前肝病领域抗炎保肝的一线药物之一[26]。高龄、并发原发性高血压病、心脏或肾脏功能受损、同时使用袢利尿剂等均可能增加此类药物相关不良反应的发生。在此病例中，临床药师全程参与患者药物不良反应鉴别及药物治疗方案的制定，并进行合理的药学监护及出院后随访，既有助于患者原发疾病的治疗，又可有效预防或及时发现药物所致不良反应，充分体现临床药师在慢病患者用药管理中的价值。