淋巴结转移率在头颈鳞状细胞癌患者预后评估中的研究进展

于天娇，李慧军，刘江涛，王启威

(哈尔滨医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科，哈尔滨 150001)

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是指原发于口腔、咽喉等部位的鳞状上皮细胞恶性肿瘤的总称,为世界第六高发癌症[1]。HNSCC的治疗手段虽不断更新，但患者的生存率并没有显著提高。现阶段，仍缺乏较好的预后指标。目前在HNSCC患者中应用最广泛，认可度最高的分期标准是美国癌症联合委员会与国际抗癌联盟共同发布的TNM分期系统[2]。颈部淋巴结受累情况是公认的HNSCC的主要预后指标，一个转移淋巴结可使总生存期降低约50%[3]。颈部淋巴结受累情况主要体现在TNM分期系统中的N分期中。该分期包括阳性淋巴结数量、大小及偏侧。然而，与淋巴结受累情况相关的其他因素，例如阳性淋巴结的确切数目、是否有包膜外侵犯等，尚未纳入分期系统中，并且相关研究显示，N分期不能将患者合适分层。因此，研究人员开始根据淋巴结受累患者的特点，例如转移淋巴结总数、位置和是否存在包膜外侵等进一步分层。近年来，淋巴结转移率(lymph node ratio,LNR)，即淋巴结转移数与切检淋巴结总数的比值，被视为评估HNSCC患者预后的另一重要指标，且LNR越高患者预后越差。LNR在其他恶性肿瘤如乳腺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌和胰腺癌等中有所体现[4-8]。

1 LNR的意义

HNSCC患者出现颈部淋巴结转移时通常预后较差。目前临床中淋巴结转移情况主要发生在 N分期，且N分期受多种因素影响，主要为以下三点：①肿瘤的区域转移情况，即阳性淋巴结的实际数量；②手术因素，即在颈淋巴结清扫术中实际清扫出的淋巴结数量；③病检因素，即病理诊断的准确性。其中手术及病理检查因素依赖于外科医师和病理师的专业技术水平。若手术清扫范围不足而致淋巴结清扫数量不足或淋巴结病理诊断不准确，可致阳性淋巴结数量减少，从而造成对患者预后评估不足，影响患者治疗方案的选择。良好的肿瘤分期系统应具有良好的预后评估能力，因此寻找更好的分期系统和预后指标具有实际临床意义。LNR与现有N分期相比，LNR结合了淋巴结清扫总数，能更好地反映HNSCC患者淋巴结转移状况。LNR早已用于评估常见恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、结肠癌等。对于LNR与HNSCC患者预后的关系，Süslü等[9]首次进行了研究。该研究纳入了142例HNSCC患者，结果显示当LNR>0.04时，患者的总生存率(overall survival，OS)和疾病相关生存率(disease-specific survival,DSS)明显降低，表明LNR可用于评估HNSCC患者预后。LNR在评估患者预后时可以较好地均衡切检淋巴结总数变异导致的N分期变化，从而弥补由上述原因而致的潜在偏差，且众多研究表明LNR可作为预测患者复发风险分层的工具，进而影响患者治疗方案的选择[10-11]。

2 LNR在HNSCC预后评估中的应用

2.1口腔鳞状细胞癌(oral cavity squamous cell carcinoma,OCSCC) 所有头颈部恶性肿瘤中口腔恶性肿瘤约占30%。OCSCC是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,且发病率近年来持续升高。OCSCC具有生长快、浸润性强、易转移等特点[12]。Shrime等[13]首次应用LNR评估OCSCC患者的预后。研究显示：在单变量和多变量分析中，LNR与OS和DSS显著相关。该研究可将患者分为低风险组(LNR≤0.06)、中风险组(0.060.13)。这为后续研究奠定了基础。随后，Kim等[14]回顾分析了211例OCSCC 患者的LNR，通过单变量和多变量分析发现，传统N分期不是病理检查淋巴结阳性患者生存率的重要预测因子。这项研究直接否定了传统N分期在OCSCC患者预后评估中的作用，并提示研究人员N分期存在不足且需要使用其他预后指标评估病检淋巴结阳性的OCSCC患者的生存率。Ebrahimi等[10]通过分析313例颈淋巴结清扫术后的OCSCC患者的LNR，并与TNM分期系统中N分期进行比较，结果显示LNR不仅可作为OCSCC区域性复发、OS和DSS的独立预测因子，而且比现有N分期有更好的分层作用。

OCSCC患者术后通常需要辅助治疗控制局部转移，但不是对所有患者都必须采用。因此寻找可靠的指标评估肿瘤复发和转移的高危人群非常重要。对肿瘤患者进行良好的分层是筛选出高危人群的前提条件。Patel等[15]开展了一项纳入4 254例OCSCC患者的多中心国际研究，中位随访时间为41个月。研究显示：LNR≤0.07的患者，5年OS和DSS分别为49%和60%(P<0.001)；LNR>0.07时，5年OS和DSS分别为35%和41%(P<0.001)。根据LNR分期所设定的临界值可对患者进行可靠分层(P=0.03)。术后过度治疗会降低患者的生存质量，而治疗不充分则会降低患者的预后。因此寻求一个合理的分层系统从而筛选出高危人群进行术后辅助治疗尤为重要。Urban等[11]分析了SEER数据库中3 091例淋巴结转移的OCSCC患者，并将LNR作为术后辅助放疗效果的预测指标。研究依据LNR值将患者分为三组：<0.06、0.06～0.125、>0.125。结果表明仅当LNR>0.125时，术后放疗有益于患者OS和DSS。表明LNR不仅可以作为OCSCC患者的预后因子，还能指导患者术后辅助放疗。

2.2口咽鳞状细胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma,OPSCC) 口咽癌是一种发生于软腭、扁桃体、会厌、舌根及咽侧壁等部位的恶性肿瘤，其中鳞状细胞癌约占90%[16]。Künzel等[17]在一项纳入384例局部转移OPSCC患者的回顾性研究中分析了LNR在评估患者预后方面的有效性，并判定其是否可用作OPSCC患者辅助治疗的潜在选择标准。此研究中患者在接受或不接受辅助治疗的情况下均行手术治疗。多变量分析研究表明，与N分期相比，LNR能更有效地评估患者预后，但不能作为判定患者是否需要辅助治疗的选择标准。此外，该研究并未考虑研究对象人乳头状瘤病毒状态。人乳头瘤病毒是OPSCC致病因素之一。Jacobi 等[18]回顾研究分析了137例淋巴结转移的OPSCC患者的LNR。研究表明LNR除了可有效评估OPSCC患者的OS和DSS外，还可有效评估人乳头瘤病毒阳性患者的OS，但不能有效评估人乳头瘤病毒阴性患者的OS。对于LNR在评估OPSCC患者预后中的价值仍大规模临床研究进行验证。

2.3喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma,LSCC) LSCC是HNSCC中最常见的肿瘤之一,占全身恶性肿瘤的2%～3%[19]。尽管治疗方法不断进展,但患者5年生存率未见明显提高，因此评估LSCC患者治疗效果及其预后一直是研究热点。Wang等[20]回顾研究了1 963例LSCC患者，并分为三组：LNR≤0.09，0.090.09组相比，低风险组患者的OS和DSS更高(P<0.05)。LSCC包括声门上型、声门型及声门下型。在组织胚胎学上，三种类型的LSCC来自不同的原基，淋巴引流各自独立；喉的左、右两侧独立发育，左右淋巴引流互不相通，这些为喉的手术治疗尤其是部分切除术提供了依据。根据癌肿部位的不同，可采用不同的术式。因此有学者认为，仅用0.09作为截断值不够严谨，不同类型的LSCC有各自的截断值将更好[20]。

2.4下咽鳞状细胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HSCC) HSCC在头颈恶性肿瘤中相对少见，约占5%,且预后较差[22]，因此建立完善的HSCC预后评估系统尤为重要。Wang等[23]选取SEER数据库中1 152例淋巴结阳性的HSCC患者，并依据LNR(0、≤0.05、0.05～0.3、>0.3)将患者分为四组。研究发现三组患者(LNR0、LNR≤0.05、LNR0.05～0.3)术后辅助放疗明显受益，因此LNR可用于评估患者风险分层和是否需要术后辅助治疗。这为HSCC患者术后是否需行辅助放疗提供了重要理论依据。Yu等[24]通过分析279例颈清扫HSCC患者，以评估LNR的预后价值。多变量分析显示，当LNR≥0.14时HSCC患者的OS和DSS显著降低，且LNR是其独立预测因子，但值得注意的是此项研究中部分患者术前接受过化疗治疗。Suzuki等[25]分析了LNR在评估淋巴结阳性但无远处转移的HSCC患者预后中的价值，此项研究纳入46例病理诊断淋巴结阳性且无远处转移的HSCC患者。多变量分析表明，当LNR≥0.09时患者的OS(P<0.01)和DSS(P<0.01)显著降低。

2.5原发灶未知的头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma unknown primary,HNCUP) 通常颈淋巴结病理学为转移性恶性肿瘤，但原发灶位置经详细检查后仍无法明确的肿瘤称为HNCUP[26]。Park等[27]假设颈部淋巴结转移总数和LNR在评估HNCUP预后的价值可能优于传统N分期。该研究回顾研究了39例行手术治疗并辅助放疗的HNCUP患者，研究发现LNR>0.14可作为其OS的独立预测因子。HNCUP的治疗目前仍存在争议，且相关研究较少。今后仍需要大量研究验证LNR在HNCUP患者预后中的作用。

3 LNR的影响因素

LNR不仅是疾病负担的指标，也是衡量手术和病检水平的指标。除肿瘤自身行为以外，颈部淋巴结清扫过程中清扫范围及术后病理切检识别的阳性淋巴结的数量亦对LNR有影响。颈部淋巴结清扫范围取决于术中淋巴结清扫区域的和每个区域清扫的淋巴结数量。在淋巴结清扫术中清扫出临界值数量的淋巴结对LNR用作HNSCC复发风险分层工具具有重要意义，不仅能帮助医师正确掌握患者预后，以便将正确的信息传达给家属，使其有一定的心理预期，避免出现较大的心理落差，而且可以指导患者术后治疗方案，避免过度治疗或治疗不充分而影响患者生活质量及预后。Marres等[28]研究了淋巴结清扫数量对LNR的影响,结果表明LNR与颈部淋巴结清扫的程度和术后病检水平有关。因此，为了使LNR成为一个可靠的预后指标，应采用统一标准化的颈淋巴结清扫范围，对不同范围的颈部淋巴结清扫应采用各自相对应的LNR截断值。Ong等[29]认为，鉴于当前手术方式多为择区淋巴结清扫而非全颈淋巴结清扫,因此临床实践中难以实现切除全部淋巴结。但也有学者认为淋巴结择区清扫对LNR及其在HNSCC评估中的预后价值影响不大[12]。总之充分的淋巴结清扫范围至关重要。

手术和病理检查的标准规范化不仅可减少肿瘤自身行为以外的其他因素对LNR的影响，还便于评估可用于临床实践的LNR截断值。对于手术而言，清扫的淋巴结数量至关重要。在最新癌症联合委员会版TNM分期中，建议择区颈清扫时用于评估病检淋巴结的检查淋巴结的数量至少达到10个，全颈淋巴结清扫至少达到15个[2]。但是最近一项包含在全球9个综合癌症中心接受治疗的1 567例口腔癌患者(1970—2011年)的回顾研究发现，最小范围的颈淋巴结清扫应不少于18个淋巴结[23]。此外还应考虑颈淋巴结清扫区域数量对LNR的影响。虽然全颈淋巴结清扫(Ⅰ～Ⅴ区)或选择性淋巴结清扫(Ⅰ～Ⅲ区)是标准术式，但择区淋巴结清扫的应用变得越来越普遍。如上所述，应确定不同区域淋巴结清扫相对应的LNR截断值[28]。显然这需要更多的研究去证实。

此外，术后标本的病理检查水平也非常重要。但在常规临床实践中，应使用常规组织病理检查来确定LNR的截断值。在切片检查过程中发现更多淋巴结时可能会导致LNR降低。

4 小 结

对于HNSCC患者，LNR是一项有价值且有前景的预后指标。回顾文献发现，LNR优于传统N分期系统，且是区域复发、DSS和OS的独立预测因子[9]，因此可以考虑将其纳入分期系统中。此外，LNR还可用于评估术后患者是否需要进一步辅助治疗，以使临床医师识别出能从积极治疗中获益的高风险患者，并避免低风险患者接受过度治疗。虽然众多研究结果支持LNR作为复发风险分层工具，但其他与淋巴结状态相关的因素，如淋巴结大小和体积，淋巴结部位，分子诊断发现的隐匿性微转移以及包膜外侵犯程度等，也可能是重要的预后评估指标。同时有研究表明，与淋巴结状态相关的其他参数也可考虑作为预后指标甚至可能优于LNR。例如，Roberts等[30]研究发现，与LNR和N分期相比，阳性淋巴结的数量(>5)具有更好的预后价值。同样，de Ridder等[31]的研究表明，阳性淋巴结的数量(>3)似乎比LNR更可靠。目前关于LNR的研究仍局限，且涉及头颈部不同部位的癌、不同的颈部淋巴结清扫术以及不同的判断预后指标。虽然研究中纳入患者总数很多，但仍应谨慎考虑LNR截断值。LNR能否被加入分期系统中仍需要更多、范围更大的前瞻性临床研究去证实。