高截留量血液透析治疗骨髓瘤管型肾病的研究进展

陈 彤，徐鹏程

(天津医科大学总医院 a.血液内科，b.肾脏内科，天津 300052)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种血液系统常见的恶性肿瘤，约50%新诊断MM患者有不同程度的肾损害，约20%有严重的急性肾损伤，约10%需要透析替代治疗[1]。MM合并严重肾损伤，与患者预后不良关系密切[2]。MM肾损伤的最主要机制是异常增生的浆细胞可以产生大量的血清游离轻链(serum free light chain，sFLC)，而过多的sFLC可阻塞MM患者的肾小管，诱发骨髓瘤管型肾病(myeloma cast nephropathy，MCN)[3]。高截留量血液透析(high cut-off haemodialysis，HCO-HD)是一种新兴的血液净化治疗模式，近年来对其在MCN治疗中的研究较多，现就HCO-HD治疗MCN的研究进展予以综述。

1 通过清除sFLC治疗MCN的理论依据

MM造成的肾损害形式多样，其中以MCN最常见，且对肾功能损害最严重。MCN主要由sFLC增多导致尿液中排出大量的本周蛋白所致[4]。sFLC有κ和λ两种亚型，κ型在血清中主要以单体形式存在，分子量为22 500；而λ型在血清中多以二聚体形式存在，分子量约为45 000，由于λ型sFLC分子量更大，故理论上λ型sFLC更容易引起MCN，但实际上sFLC与MCN的关系比较复杂，临床上有些患者sFLC水平很高，但仍未发生明显肾损伤，而有些患者sFLC水平较低，肾损伤却较重。将不同患者sFLC注射入大鼠建立的MCN模型发现，不同患者引起大鼠肾损伤所需要的sFLC水平存在明显差异，可见，除sFLC水平外，sFLC本身的特性也是决定是否发生MCN的重要因素[5]。虽然sFLC的水平与肾损伤的严重程度不完全呈线性关系，但sFLC的有效清除与MCN患者预后的改善仍具有明确相关性。Hutchison等[6]对39例均接受以硼替佐米和沙利度胺为基础的药物治疗的MCN患者进行回顾性分析，其中24例需要透析替代治疗，部分患者还接受了血浆置换治疗，比较治疗第12天、第21天sFLC水平与肾功能恢复情况的关系发现，治疗后sFLC水平越低，肾脏恢复情况越好，治疗第12天sFLC水平减少>50%的患者肾脏恢复的可能性是sFLC减少<50%患者的7倍。García de Veas Silva等[7]对180例MM患者随访18～61个月(中位时间35个月)发现，sFLC水平与MM的远期预后密切相关。Yadav等[8]纳入1 595例新诊断MM患者(全部来自一项关于MM治疗的大型临床研究MRC Myeloma Ⅸ，入选MM患者不包括已接受透析的患者)，根据肾小球滤过率将所有患者分成肾功能正常组[肾小球滤过率≥60 mL/(min·1.73 m2)]、肾功能轻度至中度损伤组[肾小球滤过率为30～59 mL/(min·1.73 m2)]和肾功能严重损伤组[肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)]，对sFLC水平与肾功能之间的关系进行多因素相关分析发现，高水平sFLC、女性和高龄是患者出现严重肾损伤的危险因素，但并未发现sFLC亚型与肾损伤的明确关系，同时还利用受试者工作特征曲线分析发现，MM患者sFLC>0.8 g/L时，极易造成肾损伤[9-10]。

2 HCO-HD清除sFLC的原理

由于sFLC分子量大，普通透析难以清除，故早期主要通过血浆置换方式进行清除。血浆置换虽可有效清除sFLC，但需要大量的血浆，因此很难常规应用。此外，由于每次血浆置换使用的血浆量有限，并不像血液透析可以在一次治疗中反复进行体外循环，因此，实际上血浆置换对sFLC的清除率并不高。HCO-HD是一种使用高截留量膜透析器进行透析的血液净化方式。高截留量膜也称超高通量膜或大孔径膜，主要材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯烷酮、聚砜及三醋酸纤维素等，膜孔径通常为8～10 nm，是传统高通量透析(high flux haemodialysis，HF-HD)膜孔径(3～6 nm)的2～3倍，是血浆分离器膜孔径(0.2 μm)的1/20[11]。HCO-HD最初只用于清除严重脓毒症患者的炎性介质，后来应用领域不断扩大。目前，最常用的HCO-HD透析器为瑞典金宝公司的Gambro HCO 1100和Gambro HCO 2100两种透析器，前者孔径8 nm，膜面积1.1 m2，体外超滤系数36 mL/(mmHg·h)，后者孔径10 nm，膜面积2.1 m2，体外超滤系数52 mL/(mmHg·h)。高截留量膜在体外实验中所测得的分子截留量为60 000～150 000，而实际血液透析过程中的分子截留量则为50 000～60 000，故理论上能够有效清除sFLC。HCO-HD 清除sFLC的效果在体外实验中通过与普通透析进行比较证实，将普通透析器Toray BK-F 2.1和高截留量透析器Gambro HCO 1100分别连接到Gambro AK 90血液透析机上，并用1 L 0.9%氯化钠溶液进行预冲，然后将含有1 000 mg κ和λ两种亚型的总体积1 L的人血清用于透析，每次透析4 h，血清流速设定为300 mL/min，透析液流速设定为500 mL/min，跨膜压力设定为0～10 mmHg，透析过程中通过不断补充κ型和λ型sFLC以及0.9%氯化钠溶液以便维持血清中sFLC的浓度不变，结果发现，Gambro HCO 1100透析器对κ型和λ型sFLC的清除率均明显高于Toray BK-F 2.1透析器[12]。

3 HCO-HD治疗MCN的临床研究

3.1HCO-HD治疗MCN的观察性研究 体外实验中，HCO-HD能有效地清除sFLC。不断有学者对HCO-HD在MCN治疗中的价值进行研究，Hutchison等[12]研究发现，HCO-HD清除体内sFLC的效率很高，使用Gambro HCO 1100透析器2 h内即可清除35%～70%的体内sFLC，但是由于会发生sFLC的体内重新分布，停止透析后sFLC水平会再次上升，而配合以地塞米松为基础的药物化疗则可以防止sFLC水平反弹，在5例接受HCO-HD联合药物治疗的MCN患者中，3例患者成功脱离透析，其中1例在6周的治疗时间内共清除了1.7 kg的sFLC。Hutchison等[13]观察HCO-HD联合化疗对19例MCN患者的疗效发现，最终脱离透析的比例达73.68%，且脱离透析患者较透析依赖患者生存期更长。Hutchison等[14]对9个国家16家治疗中心的67例MCN患者接受化疗+强化HCO-HD治疗大样本量观察性研究发现，HCO-HD的中位治疗次数为11次，最终63%的患者成功脱离透析，并且HCO-HD治疗的时机越早，患者脱离透析的概率越高。国外很多学者也对HCO-HD在MCN治疗领域进行过一些探索[15-24]。以上研究表明，HCO-HD可使半数以上MCN患者成功脱离透析，但大多数研究均缺少对照组，故不能说明HCO-HD是否优于传统透析。目前，有两项观察性研究比较了HCO-HD和传统透析在治疗MCN方面的优劣，Gerth等对59例[42例使用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器)，17例使用HF-HD]MCN患者进行回顾性分析发现，HCO-HD较HF-HD清除sFLC速度明显更快，若达到sFLC<1 000 mg/L的水平，所需中位时间仅为14.5 d，而HF-HD需36 d，治疗结束时两组患者肾功能恢复率分别为64.3%和29.4%，差异有统计学意义。多因素相关分析显示，发病时血尿酸水平和是否采用HCO-HD治疗是影响肾脏预后的影响因素[25]。一项纳入19例MCN患者[12例采用HCO-HD(采用Gambro HCO 1100透析器和Gambro HCO 2100透析器)，7例采用普通血液透析]的回顾性对照研究发现，HCO-HD组患者在治疗第3个月、第6个月和第12个月时的肾功能恢复率均较对照组高；治疗12个月时，25%的HCO-HD组患者存活，而普通透析组全部死亡，表明HCO-HD可通过改善肾功能间接提高MCN的生存率[26]。由此可见，HCO-HD治疗MCN可能优于传统透析。

我国对HCO-HD治疗MCN的研究开展也较早，但目前主要为小样本量的个案报道，均提示HCO-HD能有效清除sFLC，并未与普通透析对比，且所有患者(6例)的肾功能都未获得有效恢复，结果与上述国外报道不符，目前尚不能确定是由于病例选择差异还是与不同国家人群的异质性有关，仍需今后进一步研究证实[27-30]。

3.2随机对照试验

3.2.1欧洲延长透析清除sFLC研究 HCO-HD可有效治疗MCN，但其是否优于传统透析仍需随机对照试验的证实。欧洲延长透析清除sFLC研究将90例经肾活检证实的MCN患者随机分为HF-HD组和HCO-HD组，HCO-HD组采用两个Gambro HCO 1100透析器组成的序贯透析治疗，根据患者病情确定最佳透析方案，所有患者同时联合硼替佐米、阿霉素和地塞米松化疗，最多化疗8次，主要终点事件为3个月时脱离透析，次要终点包括透析时长、sFLC的清除率、MM缓解率以及患者的生存率，但是研究结论并不支持之前所有的观察性研究结果，第一次透析治疗后，HCO-HD组sFLC的清除率(κ型和λ型sFLC的清除率分别为75.6%和71.2%)明显高于HF-HD组(κ型和λ型sFLC的清除率分别为20.2%和9.1%)；治疗3周后，两组间sFLC的清除率比较差异无统计学意义；治疗3个月时，HCO-HD组55.8%的患者和HF-HD组51.6%的患者肾功能得到恢复，差异无统计学意义，且HCO-HD组患者的肺感染发生率高于HF-HD组患者(27.9%比6.4%,P=0.014)；随访2年时Kaplan-Meier生存分析显示，HCO-HD组58.1%患者肾功能恢复，总生存率为55.8%，而HF-HD组66%的患者肾功能恢复，总生存率为76.6%，故认为与HF-HD相比，HCO-HD并不能提高MCN患者的肾脏恢复率，且总体生存率也较低[31]。

3.2.2MCN合并肾衰竭患者的研究 关于HCO-HD对MCN治疗效果的研究结论不尽相同。一项纳入2011年7月至2016年6月在48家法国医学中心治疗的94例经肾活检确诊的MCN患者研究中，所有患者接受连续至少10 d以上，每次持续5 h的强化透析治疗，将患者随机分为HCO-HD治疗组(46例，采用Gambro HCO 2100透析器)和传统HF-HD组(48例)，所有患者同时接受硼替佐米和地塞米松化疗，主要终点事件为3个月时脱离透析，次要终点为6个月和12个月时脱离透析、透析或化疗相关并发症以及患者死亡，结果发现，与HF-HD相比，HCO-HD对降低sFLC有明显优势，首次透析后HCO-HD组sFLC清除率达到68%，而HF-HD组sFLC清除率只有31%；治疗3个月时，HCO-HD组41.3%的患者脱离透析，HF-HD组33.3%的患者脱离透析，前者虽高于后者，但差异无统计学意义(P=0.42)；治疗6个月时，HCO-HD组56.5%的患者脱离透析，HF-HD组35.4%的患者脱离透析，前者高于后者(P=0.04)；治疗后12个月时，两组分别有12例和9例患者死亡，差异无统计学意义，且HCO-HD组60.9%的患者脱离透析，而HF-HD组只有37.5%的患者脱离透析，前者明显高于后者(P=0.02)；研究过程中，HCO-HD组43%的患者出现透析相关并发症，39%出现化疗相关并发症，而HF-HD组则有39%的患者出现透析相关并发症，37%出现化疗相关并发症，两组比较差异无统计学意义[32]。与欧洲延长透析清除sFLC研究相比，MCN合并肾衰竭患者的研究在主要终点事件(3个月时脱离透析)没有得出HCO-HD更优的预期结论，但在其他方面，HCO-HD较HF-HD更有优势，且未发现HCO-HD较HF-HD会引起更多的并发症。MCN合并肾衰竭患者的透析方案实际是每日连续透析方案，较欧洲延长透析清除sFLC研究采用的透析方案强度更大，研究结果更接近预期，提示HCO-HD在MCN治疗中的优势可能需要通过加大治疗强度才能体现。另外，MCN合并肾衰竭患者的研究认为，由于根据既往的观察性研究，对HCO-HD相比HF-HD的优势预判过大，研究样本量设计较少，这可能是导致治疗3个月时HCO-HD组和HF-HD组肾脏恢复率比较差异无统计学意义的原因，因此提出还需要更大样本量的随机对照试验研究验证[32]。

4 HCO-HD的费用和效果分析

HCO-HD单次治疗费用较普通HF-HD高，但HCO-HD清除sFLC效率较高，因此治疗MCN的费效比较高。Grima等[33]比较HCO-HD和普通透析治疗效果后发现，单次HCO-HD的治疗费用较高，接受HCO-HD治疗的MCN患者脱离透析治疗的预期比例为62.7%，而接受普通透析的MCN患者预期脱离透析比例只有16.48%，且前者更早获得肾功能恢复，据估算，平均每例患者接受HCO-HD治疗的总费用为24 845英镑，而普通透析为31 345英镑，可见HCO-HD比HF-HD更划算。Curti等[26]的研究也得出类似结论，虽然单次HCO-HD的费用是普通透析的3倍左右，但接受HCO-HD的患者脱离透析早，且最终脱离透析患者占总患者的比率更高，两组平均治疗费用并无差别，但仍推荐使用HCO-HD治疗MCN。

5 问题与展望

由于高截留量滤膜超滤系数很大，HCO-HD容易出现白蛋白丢失，这是目前制约HCO-HD应用的最大问题。研究表明，使用单一透析器HCO-HD白蛋白丢失为12～30 g/次，当应用2种或更多透析器透析时，白蛋白丢失更多[34]。因此，HCO-HD过程中一般应给予白蛋白输注。同时，HCO-HD膜的较大孔径增加了透析液内毒素进入血液的可能，从而增加感染的风险，因此HCO-HD治疗必须使用超纯透析液。有研究报道，sFLC(κ型或λ型)不仅以单体和二聚体形式存在，还均存在多聚体形式[35]。由于多聚体sFLC分子量过大，HCO-HD也无法有效清除，目前尚不能确定只是少数MCN患者还是所有MCN患者普遍存在多聚体sFLC。

随着新型化疗药物的不断出现，MM药物治疗效果越来越好，但MCN患者的肾功能损伤仍是治疗的难点。目前，HCO-HD治疗MCN的经验性应用已有多年，其在清除sFLC方面有明显优势，但在改善患者肾脏预后方面并没有表现出预期的较传统透析的巨大优势，有效药物化疗仍不可缺少；高效清除sFLC是HCO-HD治疗有效的关键，更强调了每日强化透析方案的意义[36]。我国更新的MM肾损伤诊治专家共识已经推荐HCO-HD作为MCN患者清除sFLC的有效治疗手段[37]。目前，欧洲延长透析清除sFLC研究和MCN合并肾衰竭患者的研究结果并不一致，HCO-HD对MCN远期预后的影响尚无准确结论，仍需进一步研究的验证。