血液透析患者肾性贫血治疗药物的研究进展

王晓辉,钟耀翠

(1.枝江市中医医院肾内科，湖北 宜昌 443200； 2.当阳市人民医院肾内科,湖北 宜昌 444100)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)为临床常见疾病，其具有发病率高、病死率高、伴发的心血管病患病率高的特点，且我国人群对CKD伴发心血管病的知晓率低、防治率低、知晓率低，这导致CKD患者常到晚期才被发现，而此时只能进行血液透析治疗。流行病学研究结果显示，我国成年人CKD未标化患病率为12.49%，其中男性12.80%、女性12.59%，城镇居民为13.21%，农村居民为11.90%，且总体患病率被低估[1]。肾性贫血是CKD的常见临床表现和重要合并症，也是CKD患者合并心血管并发症的独立危险因素，因此，治疗肾性贫血是CKD一体化治疗的重要组成部分。

引起肾性贫血的因素复杂，主要原因是肾脏功能障碍导致肾脏合成促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)绝对或相对不足有关，出现内源性EPO缺乏。其他因素包括EPO阻抗或低反应性，红细胞寿命变短，骨髓纤维化，继发性甲状旁腺功能亢进等[2]。临床上采用维生素D受体激活剂、拟钙剂、甲状旁腺切除术等措施，降低甲状旁腺素的分泌，改善血液透析患者的贫血[2]。

目前，治疗肾性贫血的方法包括输血[血红蛋白(hemoglobin，Hb)<60 g/L]，使用红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)，补充维生素、铁剂、叶酸、雄性激素、中药等[3]。1989年，第一个ESA药物——安进(Amgen)公司的重组人EPO-α获美国食品药品管理局批准上市，此后有多种短效和长效EPO药物上市，近期多种新型ESA类药物进入临床研究。ESA治疗可以有效改善贫血，减少甚至避免输血，已成为治疗肾性贫血最主要的药物[4]。现主要就ESA的种类，提高EPO响应和疗效的措施等方面的研究进展进行综述。

1 ESA的种类

ESA未研究前，肾性贫血患者只能使用输血进行治疗，无其他治疗方法，在ESA应用后，其疗效得到肯定，患者的Hb水平得到改善，其治疗效果甚至可以达到美国肾病基金会肾脏病预后指南的标准，患者各项指标均有明显提高[2]。

1.1短效和长效EPO类药物 短效EPO主要是由仓鼠卵母细胞表达的重组人EPO，包括EPO-α(美国安进，1989年)、EPO-β(瑞士罗氏，1997年)、EPO-θ(德国默克勒，2009)等[3]。我国南京军事医学研究所于1997获得EPO新药证书，由南京华欣公司生产，目前有20多家公司从事EPO的研究和生产，国内主要EPO品牌有沈阳三生制药有限责任公司的“益比奥”、华北制药集团有限责任公司的“济脉饮”、上海麒麟鲲鹏药业的“利血宝”、上海凯茂生物医药的“怡宝”、哈药集团有限公司的“雪达升”等。这些EPO药物的氨基酸序列均与内源性EPO相同，它们在分子量、糖基化程度、糖链组成等方面存在细微差异，在疗效、安全性等方面差异无统计学意义[4]。

目前有两类长效EPO：一类是美国安进2001年上市的高糖基化修饰的EPO-α，即达贝泊汀-α，半衰期是EPO-α的3倍，只需每周注射1次[3,5]；另一类是瑞士罗氏2007年上市的聚乙二醇修饰的EPO-β，即持续红细胞生成受体激活剂，其半衰期更长，可以每2周或每月注射1次[6-7]。

欧美市场呈现短效和长效EPO并存的格局，如这些药物在欧洲不同国家的使用率分别是短效EPO为22%(法国)～78%(俄罗斯)，达贝泊汀-α为13%(俄罗斯)～53%(英国)，持续红细胞生成受体激活剂为3%(瑞典)～26%(法国)，多种ESA的选择可以根据患者个体差异而优化肾性贫血的治疗方案[3]。在国内，随着更多公司的加入，国产EPO产品因明显的价格优势逐渐取代国外品牌，目前国产EPO产品已占领国内90%的市场份额；但国产长效EPO药物还处在临床试验阶段。

与每周需要注射数次的短效EPO相比，长效EPO注射次数显著减少，且可以达到相同甚至更佳的治疗效果，在减轻患者疼痛、降低费用、方便患者生活等方面具有明显的优势[3]。但安全性方面有待长期研究，多数临床试验表明，长效EPO的安全性与短效EPO相似[5-8]；然而，Sakaguchi等[9]比较分析了日本194 698例血液透析患者接受短效EPO和长效EPO治疗的全死因死亡率和病因特异性死亡率，结果显示，在2年试验期间共有31 557患者死亡，长效ESA治疗的死亡率较短效ESA高13%，差异有统计学意义；长效ESA死亡患者中，心血管疾病、感染、恶性肿瘤的死因增加。

1.2低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia inducible factor-prolyl hydroxylase,HIF-PHI) HIF是一种由α-和β-亚基构成的转录因子，可调控血管生成、红细胞生成、铁代谢以及肿瘤细胞凋亡、转移、分化等[10]。在低氧情况下，HIF刺激机体(尤其是肝脏)合成内源性EPO，调节红细胞生成和铁代谢等；但有氧时HIF的α-亚基上保守的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶羟基化，促进了α-亚基的降解[10]。

基于这一机制，口服小分子药物——HIF-PHI成为新的、极具前景的肾性贫血等疾病的临床治疗策略：通过抑制脯氨酰羟化酶活性，控制HIFα-亚基的降解，维持HIF的稳定和功能，从而综合调控内源性EPO合成与铁代谢，促进红细胞生成，纠正肾性贫血[10-11]。目前，HIF-PHI类药物包括罗沙司他(Roxadustat)[12]、Daprodustat[13]、Enarodustat[14]、Molidustat[15]、Vadadustat[16]等，已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，其中罗沙司他胶囊有望于2019年下半年率先在中国正式上市。

大量临床试验结果表明，口服HIF-PHI类小分子药物，以剂量依赖性地诱导患者产生EPO，提高并维持靶标Hb水平，在耐受性、治疗效果、安全性等方面均有良好表现，而且主要促进肝脏合成EPO，因此，HIF-PHI类药物为治疗肾功能障碍患者的贫血提供了新策略[12-17]。

2 提高EPO响应和疗效的措施

提高EPO疗效可采用多种措施联合治疗，多种方式联合治疗可有效提高临床疗效。另外中医中药近年来也取得了很大进展，联合应用效果也较理想。

2.1补充铁剂 铁调素是肝脏合成的一种关键性铁调节蛋白，是机体铁代谢的负调控因子，随着循环及储存铁水平升高、炎症、感染等反应性表达上调[18]，被铁调素抑制剂如睾酮、雌激素、铁调素等下调[19]。铁调素的增加可抑制巨噬细胞中铁的动员，增加心血管疾病风险。

随着ESA的广泛应用，为了增加Hb的反应性，以及经济、安全等原因而减少ESA剂量，人们认识到铁剂的联合用药的重要性——缺铁可使EPO疗效降低[19]。在临床上常用的铁剂包括口服铁剂(硫酸亚铁、柠檬酸铁铵、富马酸亚铁等)，静脉注射铁剂(右旋糖酐铁、山梨醇铁和蔗糖铁等)。研究表明，静脉用蔗糖铁联合EPO治疗血液透析患者肾性贫血可显著提升患者血细胞比容、Hb水平、运铁蛋白饱和度以及血清铁蛋白等临床指标，患者的贫血得到有效改善[20-21]；可以缓解氧化应激反应和微炎症状态[22]，改善患者对EPO的反应性、减少EPO用量，降低不良反应发生率[23]。

但不能盲目补铁，要确认补铁的必要性，防止铁超载。为此，在有关铁剂的补充方面，日本2008版指南的参考值低于西方国家，主要是基于长期毒性和过量补铁的副作用的考虑，指南指出：当血清铁蛋白<100 ng/mL，转铁蛋白饱和率<20%，则需要补充铁剂；只满足1个条件，则补充铁剂是非必需的[24]。

2.2补充左卡尼汀 俄国Krimberg、Gulewitsch 1905年在牛肉渍汁中发现了卡尼汀物质，经过多年的研究，Fritz在1958年证明了左卡尼汀可以促进线粒体对脂肪的代谢速率，并明确了左卡尼汀在脂肪氧化中的基本作用，证明了左卡尼汀为人体正常所必需的营养物质[22]。国外早在20世纪80年代就已经明确左卡尼汀可以加入食物中对人体有很大益处[23]。目前，世界上已22个国家和地区在婴儿奶粉中加入左卡尼汀。左卡尼汀的不良反应只是短暂性腹泻，无其他不良反应。

左卡尼汀是食物的组成成分，广泛存在于自然界，动物性食物含量高，植物性食物含量极少，被认为是类维生素的营养素[24]。左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。应用左卡尼汀的适应证为用于防治左卡尼汀缺乏，如慢性肾衰竭患者因血液透析所致的左卡尼汀缺乏[22,24-25]。

人体本身也能合成左卡尼汀，成人体内约有20 g左卡尼汀，主要分布于心肌、骨骼肌中。研究表明，CKD患者进行血液透析会导致机体左卡尼汀，EPO联合左卡尼汀治疗维持性血液透析患者肾性贫血可提高治疗效果，降低血浆内皮素水平，有效改善或抑制左室重构的发生和发展，有效预防心力衰竭的发生，效果显著，EPO的用量不断减少，可推广使用[25]。

2.3补充维生素、微量元素和抗氧化剂 研究发现，患者产生EPO抵抗或低反应性的因素包括缺锌、产生中和抗体、1,25-二羟维生素D水平低等，如血液1,25-二羟维生素D水平与CKD患者的贫血、EPO缺乏、内源性EPO阻抗显著相关，而且与甲状旁腺功能亢进和炎症状态无关[26]。当血清锌离子<80 μg/dL(1 μg/dL=0.153 μmol/L)时，补充二水合醋酸锌可明显提高EPO疗效，并改善患者的味觉紊乱[27]；在EPO低反应性患者维生素D缺乏时(血清维生素D<30 ng/mL)补充维生素D可以有效改善贫血[28]。

微炎症状态和氧化应激在不同水平上相互作用，影响患者的生存和预后。在治疗过程中，联合应用抗氧化剂(包括维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽、胡萝卜素等)与EPO可安全有效地减轻血液透析患者体内微炎症反应，提高EPO的反应性，减少其用量，提高Hb水平，改善贫血，控制铁超载[29-30]。

2.4中药补血剂的应用 中药有大量的生血补血药方和中成药。生血宁片(铁叶绿酸钠)益气补血，在治疗肾性贫血、改善营养不良及微炎症状态等方面具有良好疗效，且安全性较高，能减轻患者因长期使用EPO及铁剂所带来的微炎症风险[31]。滋肾生血方能提高血清EPO、Hb及血细胞比容水平，延缓长期血液透析患者残余肾功能的下降，改善患者肾性贫血状态，其机制可能是在促进内源性EPO分泌的同时，减轻尿毒症毒素对红细胞生成的抑制作用[32]。药芪归升血汤治疗CKD 3～5期并发肾性贫血患者，Hb、血细胞比容、血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度水平均较治疗前显著升高且高于对照组，治疗组中医证候改善情况也优于对照组，疗效显著[33]。其他中药补血剂包括健脾益肾养血颗粒、补血四物汤、益气生血汤、补肾养血汤、黄芪注射液、复方阿胶浆等。

2.5多种方式联合促进EPO响应和疗效 健康相关生活质量研究已普遍应用于肿瘤和慢性病临床治疗方式筛选、预后评价以及卫生资源分配的决策等方面。对治疗CKD血液透析患者肾性贫血的全部费用与健康相关生活质量的系统回顾(2000—2017年)研究表明，与不使用ESA相比，接受ESA治疗的患者花费更少、医疗资源利用更少，但获得了更好的健康相关生活质量；同时，追求更高靶标Hb水平并不能带来较大的健康相关生活质量改善[34]。说明ESA是目前血液透析患者肾性贫血的重要治疗方式。

药学监护对提高ESA的治疗效果十分重要。研究表明在应用ESA治疗的基础上，围治疗期加入针对性护理干预有助于改善患者机体血红细胞表现(血细胞比容和Hb水平)，提高患者Hb水平达标率，减少EPO用量，改善患者的生活质量[35-36]。透析预后和实践模式研究(DOPPS)报道，在美国和欧洲通过修正6种可修改的血液透析与护理实践方法使大量患者获得了超过5年的预后生命年，Combe等[37]对欧洲10个国家的血液透析患者的调查发现，对存活影响较大的临床指标按降序排列依次是白蛋白水平、磷酸盐水平、血管通路、Hb水平、透析充分性和透析间期体重增加。因此，优化对6种可修改的血液透析实践的管理可以提高患者6.2%的5年存活率。

3 小 结

虽然ESA治疗肾性贫血的临床研究不断深入，但仍有部分患者对ESA的治疗效果不理想，急需研究出新型的ESA制剂以治疗此类患者。研究出新型、半衰期长、生物、稳定、高效的ESA制剂是众多研究者关注的热点。HIF-PHI类ESA药物的出现是全球贫血治疗领域的重大突破，对透析和非透析患者均可以平稳升高Hb，降低铁调素水平，不受炎症状态影响，具有良好的耐受性，能够有效且安全地纠正贫血。同时，采取口服方式减轻患者痛苦，有助于提高患者治疗依从性。