五味子保肝作用的研究进展

胡荻，魏国伟，曲中原

(1.哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.中央与地方共建高等学校药学重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150076；3.黑龙江省预防与治疗老年病药物研究重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150076)

肝病，包括病毒性肝炎，脂肪肝，肝纤维化，肝硬化和肝癌，是威胁人类健康的主要疾病之一[1]。尽管在过去几十年中，肝脏疾病的治疗取得了显著进展，但大多数治疗方法仍未能产生令人满意的结果[2]。鉴于常规化学药剂引起显著不良反应，迫切需要新的预防和治疗肝病的药物。五味子[Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.]为木兰科藤本植物北五味子的成熟干燥果实，药用价值极高，在神农本草经中被列为上品[3]。早在宋代，关于五味子保肝作用的药方就已流传于世[4]。现代药理研究表明，五味子可能具有多种治疗作用，如保肝、抗炎和抗氧化作用[5-8]。国内外研究表明，来自五味子的提取物及各种单体成分对酒精性肝损伤、非酒精性肝损伤、肝纤维化等各种原因引起的肝病都有治疗作用，因此本文对五味子保肝方面的研究做一综述，为五味子在此方面的研究提供理论依据。

1 五味子提取物的保肝作用

1.1 五味子提取物 Jang等[9]的研究调查了五味子提取物(SCE)对大鼠叔丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的氧化性肝损伤的抗氧化活性和保肝作用。肝脏组织病理学评估显示，用SCE预处理导致t-BHP诱导的病变发生率降低，例如中性粒细胞浸润，肝细胞肿胀和坏死。高剂量SCE处理可诱导Ⅱ期抗氧化剂/解毒酶表达，例如谷胱甘肽S-转移酶(GST)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)。

Jang等[10]研究了五味子甲醇提取物(SC提取物)在体外和体内对内质网(ER)应激诱导的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的保护作用。研究结果显示SC提取物显著抑制了ER应激标记物的表达，并且还抑制了甘油三酯积累。在棕榈酸盐处理的HepG2细胞和HFD肥胖小鼠的肝脏中SC提取物抑制棕榈酸盐处理的HepG2细胞中炎性基因和脂肪生成基因的表达。

在邱炳勋等[11]的研究中，研究结果表明五味子提取物长期给药虽然可上调CYP450s活性，导致乙酰氨基(APAP)活性代谢产物生成量增加；但其同时激活Nrf2信号通路，上调抗氧化酶表达，增强抗氧化酶活性及GSH水平，最终可保APAP导致的急性肝损伤。

1.2 五味子木脂素提取物 在Hao等[12]的研究中，7周龄诱导肝损伤的雄性小鼠，口服给予五味子木脂素提取物(SLE)，连续给药5 d。结果显示，口服SLE显著减少了应激小鼠的肝损伤及减轻了应激小鼠中皮质酮的激发。SLE还通过防止自由基的过度产生和积累，显著降低了氧化损伤和增加了肝细胞的抗氧化能力。总之，SLE对应激性肝损伤的保护作用得到了证实，五味子木脂素的保肝和抗应激作用之间的相关性可能与其缓解生化稳态应激源的恶性效应有关。

Chen等[13]探讨了五味子木脂素提取物(SLE)对四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用及相关分子机制。结果显示，SLE显著降低了CCl4诱导的血清谷丙转氨酶(ALT )/谷草转氨酶(AST)活性，降低了肝脏病理改变。

1.3 五味子油籽提取物 在王小宁等[14]的实验中，建立了CCl4肝损伤小鼠模型，证实五味子种籽油高、中、低剂量组均可显著降低肝组织丙二醛含量，升高谷胱甘肽和超氧化歧化酶水平，HE染色结果显示五味子种籽油可显著改善小鼠肝细胞水肿、坏死等病理损伤。

2 五味子多糖的保肝作用

早在1995年，睢大筼等[15]就对五味子粗多糖的保肝作用进行了研究，他们用CCl4制造了小鼠的肝损伤模型，研究结果显示，北五味子粗多糖可显著缩短肝损伤小鼠的睡眠时间，可使肝损伤小鼠肝糖原含量显著升高，提高了机体的 能量，有利于抵御外来有害物质对肝脏的损害。

高普军等[16]的实验结果表明五味子粗多糖可使受损的肝功能恢复加快，促进肝细胞生长，同时提示五味子粗多糖保肝作用的机理主要是通过对抗脂质过氧化，从而保护了肝细胞膜。

在Wang等[17]的研究中，五味子多糖(SCP)显著降低肝脏血清甘油三酯(TG)，总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶指数，增加了血清高密度脂蛋白胆固醇指数。此外，SCP降低了肝TC和TG含量，并减轻了肝细胞的脂肪变性和坏死。在用SCP处理的非酒精性肝损伤小鼠中观察到肝脂肪生成基因，脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的mRNA和蛋白质表达以及肝X受体α(LXRα)的mRNA表达的显著下调。 SCP还显著降低了SREBP-2和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的肝脏表达。这些发现证明了SCP在NAFLD小鼠模型中的保肝作用可能是通过肝脏中LXRα/SREBP-1c/FAS/ACC和SREBP-2/HMGCR信号通路的下调来介导的。

Yuan等[18]通过实验研究发现五味子酸性多糖对乙醇诱导的小鼠和细胞肝损伤具有保护作用，其机制可能与抑制CYP2E1蛋白的表达，减轻乙醇诱导的氧化应激损伤有关。

潘炎等[19]的研究证明了五味子酸性多糖分级产物高剂量可降低小鼠血清中ALT和AST水平，升高血清及肝组织中SOD活性、降低MDA含量，降低肝组织中TG含量，并可改善肝脏病理学变化，证实五味子酸性多糖对急性酒精性肝损伤具有保护作用。苑荣爽等[20]研究证实了五味子多糖对用高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝大鼠血脂具有一定的调节作用，其作用机制可能与抗氧化应激有关。

3 五味子木脂素单体的保肝作用

3.1 Gomisin N 在Jang等[21]的研究中，研究了Gomisin N对内质网(ER)应激和肝脂肪变性的体外和体内作用，Gomisin N降低了ER应激和TG水平标志物的表达。棕榈酸预处理HepG2细胞后观察到类似的效果。在注射衣霉素的小鼠中进一步证实了Gomisin N的抑制作用。注射衣霉素后，Gomisin N降低小鼠肝脏ER应激标志物的表达，降低了TG水平。此外，Gomisin N降低了棕榈酸盐孵育的HepG2细胞中炎性和脂肪生成基因的表达。这些结果表明，Gomisin N抑制ER应激并改善ER应激诱导的肝脏脂肪变性。

3.2 五味子酯甲 在Li等[22]的研究中，组织病理学分析显示五味子酯甲可降低酒精诱导的肝脏脂质空泡。五味子酯甲以剂量依赖性方式抑制酒精诱导的氧化应激和肝脏中的炎症反应。同时，五味子酯甲治疗降低了酒精性肝损伤(ALI)小鼠的乙醇脱氢酶(ADH)活性和乙醛脱氢酶(ALDH)活性，抑制了酒精诱导的肝脏中CYP2E1和CYP1A2的上调。此外，五味子酯甲抑制了ALI小鼠中NF-κB途径的激活。总之，研究结果表明，五味子酯甲能够预防ALI，这可能有一部分是由酒精代谢和NF-κB途径的调节引起的。数据表明五味子酯甲在治疗ALI中具有治疗潜力。

3.3 五味子醇乙(Schisandrol B、Gomisin A) Zeng等[23]的研究结果显示，五味子醇乙可以保护小鼠免受石胆酸(LCA)诱导的肝内胆汁淤积的影响。此外，五味子醇乙治疗可降低胆汁淤积小鼠的死亡率。代谢组学和基因分析表明，五味子醇乙加速胆汁酸的代谢，促进胆汁酸流入肠道，并诱导参与胆汁酸稳态的PDR靶基因CYP3A11、UGT1A1和OATP2的肝脏表达。机理研究表明，五味子醇乙激活人PXR并上调人细胞系中的PXR靶基因。此外，五味子醇乙不能保护Pxr-null小鼠免受肝内胆汁淤积引起的肝损伤，因此提供了五味子醇乙的作用是孕烷X受体(PXR)依赖性的遗传证据。

Jiang等[24]的研究结果表明，五味子醇乙对APAP诱导的肝毒性具有显著的保护作用，部分是通过激活NRF2/ARE途径和调节NRF2靶基因，从而诱导解毒能力，提高抗氧化能力。

3.4 五味子乙素 Chen等[25]探讨了五味子乙素对四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化的保护作用及相关分子机制。五味子乙素能有效减少肝功能改善和胶原沉积，证明五味子乙素能减轻肝损伤和大鼠肝纤维化的进展。在体外研究中，显示五味子乙素抑制了TGF-β诱导的HSC活化及TGF-β1刺激的Smad磷酸化和促分裂原活化蛋白激酶的信号传导。该研究表明五味子乙素通过调节Nrf2-ARE和TGF-β/ Smad信号传导途径来预防肝纤维化的进展，并且表明五味子乙素可用于治疗肝纤维化。

白慧媛等[26]的研究表明，五味子乙素能通过激活Nrf2/ARE通路,在一定剂量范围内减轻氯氮平所致小鼠肝损伤,而高剂量五味子乙素未显示出肝保护作用。

3.5 五味子甲素 王菊平等[27]研究了五味子甲素对急性肝内胆汁淤积模型大鼠肝功能的保护作用，结果显示，五味子甲素可以显著升高急性肝内胆汁淤积大鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)的活性和总胆红素(TBIL)的含量，降低肝匀浆中Na+、K+、ATP酶的活性，因此可得出结论，五味子甲素对急性肝内胆汁淤积模型大鼠肝功能具有保护作用。在曹媛等[28]的研究中，五味子甲素可以发挥抗肝纤维化的作用，其机制可能与抑制细胞增殖、降低纤维化指标的表达有关。

4 展望

肝脏功能障碍的原因是来自多方面的，各方面是相互协同非孤立存在的，而目前其针对性预防，治疗方法和体系并不全面，有待进一步研究与完善。五味子具有明显的保肝作用，通过相关研究可以看出五味子对酒精性肝损伤、肝内胆汁淤积、肝纤维化等多种肝脏疾病均有明显抑制效果，其机制主要与其抗氧化能力和抑制相关酶与蛋白的表达的能力有关。虽然五味子保肝作用的药理作用与机制已相对明确，但多数停留在动物的研究层面，相关保肝药物的临床研究仍相对缺乏。此外，基于中药及天然产物药效普遍较弱的事实，对五味子中的主要活性成分进行结构修饰和改造以期获得更为高效的衍生物也是一个重要的研究方向。