硫氧还蛋白结合蛋白与肺部疾病的研究进展

黄 蜜 李 玮

湖南省长沙市第三医院老年医学科 410000

TXNIP是一相对分子质量为46kDa的蛋白质。研究者发现在酵母双杂交系统中TXNIP能与TRX结合，首次发现它的生物学功能可能与氧化应激有关。 TXNIP功能异常与多种人类疾病如糖尿病、消化系统疾病和心血管疾病等相关。近年来，关于TXNIP在肺部疾病中作用也日益受到关注。TXNIP所介导的氧化应激在呼吸系统疾病如支气管哮喘、COPD、肺癌、急性肺损伤、胸腔积液等的发生、发展过程中起着重要的调控作用。

1 TXNIP的结构特性

TXNIP是由39个氨基酸残基组成的分子量为46kD的蛋白, 表达于多种组织细胞中。TXNIP通过与Trx的结合, 降低 Trx 氧化还原能力,导致氧化应激的发生，它们之间的相互作用是TXNIP发挥生物学功能的经典途径[1]。由于Trx在生物组织细胞内的生理功能主要是参与调节氧化应激, 因此TXNIP与Trx的相互作用, 也称为氧化还原依赖作用[2]。 TXNIP属于α-arrestin蛋白家族, 该家族的蛋白成员具有两个结构域，分别是SH3和PPxY,TXNIP能与许多其他蛋白相互作用, 是TXNIP发挥生物学作用的结构基础。

2 硫氧还蛋白结合蛋白与肺部疾病

TXNIP可在导致细胞凋亡的压力如热休克、紫外线、γ射线、抗癌剂等的刺激下表达增加，它通过抑制TRX的生物活性而增加氧化应激的敏感性。Chilosi M等人证实了TXNIP存在于多种组织细胞中, 包括心、肺、肾等, 他们发现TXNIP主要分布于细胞质中, 与TRX的定位是一致的,包括肺泡细胞、支气管上皮细胞[3]等并且调控着细胞氧化应激和炎症反应。近年来呼吸系统氧化应激相关性疾病已成为危害人类健康的一大类疾病，因此亟待加强肺部氧化应激疾病的相关研究,而越来越多的研究发现TXNIP在肺部疾病中发挥着重要作用。

2.1 支气管哮喘 支气管哮喘(简称哮喘)是一种严重影响人类健康的常见的慢性气道疾病之一。它是以气道紊乱性炎症、气道反应性增高和可逆的气道阻塞为主，最终引起气道重塑和肺功能的不可逆变化。它与嗜酸性粒细胞(EOS)募集到气道相关。而EOS是参与哮喘病理过程的炎症细胞之一，早在2005年南方医科大蔡绍曦研究团队发现TXNIP与支气管哮喘嗜酸性粒细胞的存活、炎症介质的释放及支气管肺功能明显相关[4]。随后该研究团队通过进一步实验证实了气道上皮TXNIP参与了哮喘的发生发展,相应的哮喘治疗可能影响气道上皮TXNIP mRNA的水平。 气道上皮细胞内的TXNIP通过影响气道上皮细胞的生长和TSLP(胸腺基质淋巴细胞生成素)的表达参与了哮喘的发病过程，它们还发现甲苯二异氰酸酯—白蛋白复合物(TDI-HSA)通过上调TXNIP的表达而促进气道上皮细胞TSLP的表达,可能是TDI诱发哮喘的机制之一。因此，明确TXNIP在哮喘气道上皮调控气道炎症中的作用,有利于深入认识哮喘的发病机制。由此寻找有意义的靶点,为探索哮喘更有效的治疗手段提供实验基础和理论依据[5]。

2.2 COPD COPD是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征。肺部及全身慢性炎症是慢阻肺的重要发病机制，而氧化应激是COPD最重要的发病机制。氧化应激是指活性氧(ROS)的产生过多或/和机体抗氧化能力下降，导致ROS清除不足。香烟烟雾能引起氧化应激和激发肺内的炎症反应进而参与了COPD的发生发展。2008年研究发现暴露于香烟烟雾的情况下，来源于猴子及人类气道组织中的支气管上皮细胞在处于亚融合状态时更容易受损。而本实验室在熏吸香烟的基础上，气道内2次注入脂多糖法建立大鼠COPD模型，分别将能上调和下调TXNIP的两种药物SAHA(伏立诺他)和替米沙坦进行灌胃实验后发现替米沙坦干预组大鼠肺功能指标较COPD组升高，而SAHA干预组中肺功能指标较COPD组下降。而且肺内ROS含量在替米沙坦组则较COPD组降低，由此发现TXNIP在COPD的发病机制中具有氧化损伤的作用。与此同时，药物干预使得大鼠体内TXNIP发生变化导致大鼠肺组织病理学也随之变化，进一步说明TXNIP有促使COPD肺泡结构恶化的作用。因此，为寻找导致TXNIP活性和基因表达下降的因素可能是防止COPD进展的有效途径[6]。通过该项研究暗示着TXNIP可能作为关键靶点来治疗COPD而应用于临床。

2.3 急性肺损伤 急性肺损伤(ALI)是危重症病人中发病率和致死率比较高的疾病。尽管目前取得了许多关于ALI在病理生理学方面的研究进展，但是仍然缺乏更有效的方式来治愈该疾病。多种分子机制参与了ALI的发病和进展，包括氧化应激和炎症反应[7]。ALI表现为过度的炎症反应、肺组织中性粒细胞的过度浸润、促炎症因子的释放、肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞受损，最终导致肺水肿气体交换障碍。

TXNIP在肺损伤动物模型中与炎症和氧化应激相关暗示了TXNIP在介导急性肺损伤的发生发展中发挥了重要作用[8]。Rajamäki K等[9]人指出，在ROS诱导的氧化应激条件下，TXNIP通过与NLRP3结合促进了炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌，进而激活了NF-κB因子和MAPK信号通路，导致了ALI的发生。证实了TXNIP/NLRP3的活化参与ALI的发病机制，而TXNIP主要起着阻止抗氧化的作用。而国内有研究发现在脂多糖诱导的小鼠炎症性肺损伤模型中注入蒙花苷通过活化Nrf2能部分抑制TXNIP/NLRP3和MAPK信号通路，从而减轻了小鼠急性肺损伤的发生[10]。因此有学者认为蒙花苷提取物有可能具有治疗ALI的希望。

2.4 肺癌 我国人口占世界人口20%，肺癌发病率和死亡率却分别占世界人口的35.6%和37.6%。此外，由于诊断偏晚，5年存活率仅为15.6%[11]。肺癌的发生是多种因素共同作用的结果。而发现肺癌相关基因蛋白能为人类提供判断预后、转移的分子标志物,找到治疗肺癌的靶点,从而提高肺癌病人的生存率。国内学者研究发现[12]VDUP1蛋白在非小细胞肺癌组织中低表达而在肺癌相对应正常组织中表达量较高。Yan Li等人[13]发现在低氧条件下，非小细胞肺癌组织中TXNIP的表达是上调的，且TXNIP的高表达也许是预后差的一个生物标记物。随后Hong等指出酪氨酸激酶抑制剂能上调肺癌组织中TXNIP的表达，活化PI3K/AKt/mTOR信号通路将会抑制TXNIP[14]。这些研究结果暗示着TXNIP可能在未来人类肺癌治疗中具有深远的意义。

综上，近年来随着对TXNIP研究的逐步深入，发现TXNIP不仅参与了机体的氧化还原反应，而且还与细胞的生长、分化、凋亡密切相关。通过基因手段或研发药物来调节TXNIP，从而阻止一些肺部疾病如哮喘、COPD、ALI、肺癌等的发展将具有深远应用前景。患者血清或支气管肺泡灌洗液中的TXNIP水平将会作为一种有用的生物学标记物帮助人类来评估TXNIP在肺部疾病中的作用。随着研究的深入，TXNIP诱导物将会为研发新药、防治疾病提供新的发展方向。