糖尿病心肌病的治疗现状及展望

陈柳莹 张跃明

糖尿病是以高血糖和高血脂为特征的代谢性疾病，其由于胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌缺陷而导致碳水化合物，脂肪和蛋白质代谢受损。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)对人类的健康造成了巨大的危害。DCM以左心室肥厚，心肌纤维化和左心室收缩和舒张受损为特征，病理生理机制包括代谢改变的底物代谢、微血管功能障碍、肾素-血管紧张素 - 醛固酮系统(RAAS)激活、氧化应激、心肌细胞凋亡、线粒体功能障碍以及受损的Ca2+处理，最终引起冠状动脉病变、心功能不全(HF)甚至猝死等。一系列分子和信号通路，例如NLRP3炎性小体和细胞外调节蛋白激酶(ERK)也参与了糖尿病心肌病的发生、发展。DCM在心脏功能和结构改变方面独立于高血压、冠状动脉疾病或任何其他已知的心脏疾病，是糖尿病患者死亡的重要原因。鉴于DCM所导致的严重后果，糖尿病心肌病已引起国内外研究者的重视，诸多研究成果已被证实可用于DCM的治疗。

一、DCM的药物治疗

针对DCM的发病机制及病理生理特点，目前许多药物已被研究证实能够延缓DCM者心肌病变的进展，进而起到保护心肌的作用，改善患者的预后。

1.降糖药物:由于高血糖作为DCM发生、发展的首要因素，因此控制血糖为治疗DCM的第一步措施并且贯穿DCM患者治疗的整个过程。Eurich等[3]通过对纳入了34000例糖尿病和心力衰竭患者的9项研究的Meta分析发现，二甲双胍能够使左心室射血分数降低的心力衰竭患者全因病死率降低20%，而不增加乳酸中毒、肾功能下降等不良反应，从而证明二甲双胍是HF患者血糖控制的安全选择，也是唯一被证明能降低心力衰竭患者的病死率和住院率的降糖药。Joubert等[4]通过降糖钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂达格列净和胰岛素增敏剂吡格列酮治疗T2DM小鼠。两种处理都降低了模型小鼠的O-GlcNAc蛋白水平，并且发现达格列净成功地阻止了肥厚型心肌病的发展。实验表明，葡萄糖毒性本身可以引发心脏功能障碍，降糖药可以纠正这一过程，SGLT2抑制剂存在潜在的心血管益处。降血糖治疗能够从源头上控制高血糖引起的心肌病变，降低糖尿病合并心力衰竭患者的住院率和病死率。

2.他汀类药物：糖尿病患者均存在不同程度的胰岛素缺乏或抵抗，从而导致脂肪酸β氧化增强，引起心肌细胞的脂质代谢异常。血脂异常在糖尿病早期就可出现，通过增强细胞的氧化应激反应对心肌细胞和冠状动脉内皮产生损害。Bai等[5]通过对高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型的研究发现，高血糖、高脂血症能够引起Inpp5f过表达，从而引起DCM。Luo等[6]的研究证实瑞伐他汀通过抑制2型糖尿病大鼠模型中的NLRP3炎性小体和MAPK途径来缓解糖尿病心肌病。Shida等[7]同样证实汀类能减轻DCM心肌细胞的氧化应激从而改善DCM并改善冠状动脉微血管。由此，加强他汀类药物的降脂治疗能够使DCM患者受益。

3.血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体抑制剂:糖尿病与心血管疾病高发生率之间的联系之一是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活。RAAS在DCM的发展中起主要作用，因为它能够促进动脉粥样硬化，抑制心室重构。局部心肌中血管紧张素Ⅱ水平的升高能够诱导心肌细胞活性氧的产生，加重氧化毒性，从而引起心肌细胞的凋亡和广泛的心肌纤维化。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)通过抑制血管紧张素转换酶以及血管紧张素受体Ⅱ，调节RAAS系统，增加胰岛素敏感度，阻断血管紧张素、醛固酮的高表达对心肌及冠状动脉的毒害作用，同发挥强潜在的有益途径的活性和作用[8]。有动物实验研究证明，ARB和ACEI类药物能通过部分阻断肾素受体表达，抑制高血糖所促进的心肌细胞氧化应激和细胞炎性因子分泌，从而起到心脏功能保护的作用[9]。

4.β受体阻滞剂:随着对心力衰竭研究的不断深入，大规模的临床研究发现β受体阻滞剂能够改善预后，降低心力衰竭患者的住院率和病死率，因而β受体阻滞剂成为治疗无禁忌证心力衰竭患者的基本用药。β受体阻滞剂通过对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质，阻断β1受体介导的心脏毒性作用，降低心肌氧耗，这一作用机制对DCM患者有潜在益处[10，11]。Erkan等[12]通过研究证实一种β受体阻滞剂——噻吗洛尔，在糖尿病大鼠心脏中与肌质网(SR)Ca2+释放通道ryanodine受体(RyR2)大分子复合物的正常化以及维持细胞内游离Ca2+([Ca2+]i)稳态和[Zn2+] i的动态平衡关系密切，其主要通过表现自身的抗氧化活性、拮抗过多的氧化应激反应来维持心肌细胞和循环中氧化剂/抗氧化剂的平衡，并改善心肌细胞氧化还原状态，以此达到改善心脏功能的作用。由此可见，β受体阻滞剂的规范使用能使DCM患者有所受益。

5.其他药物:氧化应激反应在DCM的进展的各个环节中均发挥了重要作用，包括产生高级糖基化终产物(AGEs)使抗氧化相关的防御蛋白失活，细胞凋亡加快，最终导致心肌功能障碍、心室重构和心力衰竭，据此许多研究者从抗氧化的角度对DCM的药物治疗展开了一系列研究[13]。除前文所述药物外，曲美他嗪因具备选择性抑制长链3-酮脂酰辅酶A硫解酶(参与β-氧化的最后一种酶)活性的特性，因而能够改善心肌细胞的能量代谢，治疗上早期给予曲美他嗪可抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡并增强自噬而改善糖尿病心肌病[14]。还存在动物实验证实，维生素D能够抑制Fas / FasL系统的表达，后者可被氧化应激反应产生的介质所激活，因而产生一定的抑制心肌细胞凋亡的效应[15]。此外，中药及复方制剂如活血化瘀方等也为治疗DCM提供了新方向[16]。

二、DCM的治疗进展

目前已有的药物治疗只能通过调节DCM发生、发展的特定环节起到延缓心肌变性、改善心肌代谢，并不能逆转心肌损伤，因此修复甚至替换受损心肌成了DCM研究的新热点。

1.超声靶向微泡破坏技术:超声靶向微泡破坏技术(UTMD)是一种以无创方式将基因或其他生物活性物质递送到活体动物器官的新技术，常被用来研究肿瘤细胞的破坏或基因转染治疗恶性肿瘤。如今，研究者们发现了其在心血管领域中的广泛应用：Zhang等[17]将装载aFGF的肝素修饰的微泡(aFGF-HMB)通过UTMD导入1型糖尿病大鼠的体内，利用aFGF可促进血管内皮细胞的增殖细胞和平滑肌细胞的生长从而促进血管生成起到减轻心肌缺血并改善心脏功能的作用，外源性的增加心脏结构中aFGF，达到增加局部心肌血流量的目的。也有研究者将血管生成素-1(Ang-1)基因通过UTMD转导至模型兔子的梗死心肌区域内，Ang-1的高表达增强了血管生成，改善了心脏灌注并促进了心肌修复。可以设想，UTMD在DCM的预防、诊断和治疗中将发挥一定的作用。

2.细胞移植：目前有研究认为，DCM可能是一种干细胞疾病，在细胞分化的某个环节中出现问题，便会导致干细胞凋亡、坏死以及缺陷的心肌祖细胞和肌细胞形成，影响心肌的再生性修复过程，过早地引起心肌细胞衰老、凋亡以及坏死。骨髓间充质干细胞(BMSCs)是一种多能干细胞，可分化为心肌细胞和血管内皮细胞。在分化过程中，干细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)和促进血管生成并抑制细胞凋亡的因子，从而增强心肌收缩力，减少心肌细胞肥大，抑制细胞外基质合成，减轻基质重塑，促进毛细血管的形成和出血管系统的增殖，最终抑制心室重构和改善心脏。Dong等[18]的研究提示骨髓间充质干细胞移植可能通过上调14-3-3蛋白的表达和抑制Ask1的磷酸化来抑制糖尿病心肌病心肌细胞凋亡。14-3-3蛋白的升高可以通过ask1信号调节来延缓糖尿病心肌病的进展，改善高血糖引起的糖尿病心肌病的功能障碍。然而Bojan等[19]通过45例门诊患者接受粒细胞集落刺激因子治疗5天，通过单采血液成分收集CD34+细胞并经心内膜注射的研究发现，表明CD34+细胞治疗DCM的个体差异影响十分巨大，非缺血性DCM患者不能从自体CD34+细胞治疗中受益。这些发现可以作为心力衰竭患者进行干细胞治疗领域过程中临床研究的有用工具。

三、展 望

目前有效控制血糖依然是DCM的基本治疗手段，并根据个体差异增加调节血脂药物、ACEI/ARB类药物、β 受体阻滞剂等发挥心肌保护作用，延缓DCM 的进展，早期使用这些药物应能带来明显改善患者预后。随着UTMD在心血管领域的应用进一步拓展，此方法或许能成为治疗DCM的一种新的技术手段。细胞移植目前虽取得了一定程度上动物试验的成功，但缺乏临床试验，需要更多的循证医学证据的支持。

目前，DCM的研究开始向个体化、精准化的方向发展，新的治疗手段和方案需要根据不同患者的生物特性、耐受性和经济条件等各方面来设计。随着分子生物学等医学基础学科的逐渐发展，针对糖尿病及糖尿病心肌病的靶基因、关键分子受体、细胞因子及机制的药物和技术手段将会成为代谢性疾病的研究热点，同时也可以进一步探索生物制剂、中医中药如在DCM的应用价值。作为临床疾病治疗的药物或技术，研究者必须从生物利用率高、安全性高、微创甚至无创、易取得、费用低廉等方面进行探索。

综上所述，DCM是一种多因素、多环节共同作用的疾病，随着医学研究的深入，DCM的治疗手段将会更加成熟和丰富，未来期待开展更深入、更高质量的基础和临床研究，为DCM的各项治疗手段提供可靠的循证医学证据。