三阳性乳腺癌耐药机制及个体化治疗方案探讨

崔格格 李义强

佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154000

目前，女性乳腺癌在我国占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，其发病率已跃居女性的恶性肿瘤中的第一，且呈年轻化趋势。根据雌激素受体(Estrogen receptor，ER)，孕激素受体(Progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor recrptor，HER-2)的检查结果，可将乳腺癌分为四种分子亚型：luminal A型、luminal B型、HER-2过表达型和basal-like型。所谓三阳性乳腺癌(TPBC)就是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阳性、HER-2过表达的乳腺癌，是激素依赖型肿瘤，占乳腺癌的10%～15%。三阳性乳腺癌属于luminal B型，相对比其他类型的乳腺癌，其病理学特征为生物学行为差、肿块较大、病理分级多为Ⅲ型、常有脉管或神经浸润、腋窝淋巴结转移、高增值指数和高肿瘤负荷等病理特征[1]。由于ER呈阳性，内分泌治疗成为三阳性乳腺癌主要治疗方法，但人体对其又可以快速产生耐药性。与曲妥珠单抗靶向治疗联合后，预后仍然很差。因此，研究内分泌治疗产生耐药性的具体机制，寻找新的治疗靶点，制定有效个体化治疗方案是我们的当务之急。

1 三阳性乳腺癌耐药机制

内分泌治疗是指通过阻断受体或者降低激素水平来发挥作用的治疗手段。雌激素是通过与ER结合促进肿瘤细胞基因转录与细胞增殖的。因此，按照常规治疗思路内分泌治疗是三阳性乳腺癌(TPBC)的首选治疗方法，但是经实验证明单一内分泌治疗效果并不如预期的好。芳香化酶抑制剂(AI)理论上可以消除他莫昔芬对ER阳性激动的细胞作用。但临床实验发现使用AI依旧会产生耐药性。M-PACT实验[2]发现芳香化酶抑制剂(AI)治疗HER-2阳性乳腺癌初期治疗效果明显，但随后快速产生耐药性。

1.1 ER与HER-2通路相互交叉 大多数科学家认为三阳性乳腺癌产生内分泌耐药性主要是因为ER介导的信号通路与HER-2介导的信号通路之间有相互交叉的地方，产生了相互抑制。在ER介导的信号通路中，雌激素与ER结合可以诱导ER活化。一方面，多种蛋白激酶可以被活化后的ER磷酸化并通过下游信号传导通路PI3K/Akt/mTOR、ERK1/MAPK和JAK/STAT等来发挥作用。另一方面，胞核中的乳腺癌扩增因子1(AIB1)可以和活化的ER形成一种激动复合物，显著增加HER-2转录活性，促使肿瘤细胞增殖分化。HER-2介导的信号通路中蛋白激酶对ER共调节蛋白的磷酸化也可以反过来作用于ER介导的信号通路，调节着ER信号通路的功能。实验室研究显示，以裸鼠为实验对象，将ER阳性的MCF7乳腺癌细胞株转染HER-2，异种移植到裸鼠，给予雌激素时，肿瘤生长加速；停止雌激素后，肿瘤缩小消退。通过实验可以得出，当HER-2过表达时，HER-2信号通路下游的MAPK可以将AIB1磷酸化，那么依赖ER的基因转录活性就会增加；而AIB1一旦过表达，与ER结合的TAM就会由雌激素拮抗剂转化为雌激素激动剂，意味着TAM产生了耐药[3]。由此可以推断，三阳性乳腺癌患者经TAM治疗后，若患者表现出AIB1表达增多，则TAM会产生耐药，内分泌治疗失效。

1.2 ER结构及功能异常 ER分为ERα和ERβ两种亚型，levenson的实验[3]证明乳腺癌患者ERα发生基因突变后，突变的ER与TAM结合后可发生促进肿瘤生长的雌激素样作用。而ERβ可作为一种增殖信号，激活并促进逆转录的发生，也促进肿瘤的生长[4]。此外，Chang等[5]利用实验证明TAM耐药组的ERβ蛋白高表达。故ERβ表达率与TAM的耐药性成正比。最后，当ER蛋白缺失时，机体正常的抑癌作用会被抑制或者失效。所以当ER发生改变时，TAM就有可能变成强效激活剂，内分泌治疗也就出现了耐药性。

2 应用个体化治疗应对内分泌耐药

三阳性乳腺癌近几年在科学界的关注度逐步提升，倾向于成为研究的热点。三阳性乳腺癌作为一种特殊类型乳腺癌，ER、PR和HER-2均为阳性。理论上认为必然有效的内分泌治疗并没有达到预期的效果。患者预后差、生活质量下降，在生理和心理上都给患者带来极大痛苦。因为三阳性乳腺癌ER和HER-2交叉耐药的机制尚未研究透彻，因此查阅资料能找的TPBC的治疗方案并不多，下面对几种主流治疗方案进行探讨。

2.1 内分泌治疗联合靶向治疗

2.1.1 曲妥珠单抗是最具代表性的抗Her-2 药物，2000年左右被引入我国。曲妥珠单抗作为一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，是HER-2过表达型乳腺癌患者的针对用药。曲妥珠单抗作用机制包括与Her-2 的胞外某些特定区域结合， 信号向胞内的传递将被进一步影响；加速Her-2 受体蛋白的自身内部降解；促进血管内皮生长因子(VEGF)失活。此外，曲妥珠单抗还可以通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC 作用)召集T细胞、B细胞等杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增殖分化。

2.1.2 帕妥珠单抗也是人源化单克隆抗体， Her-2胞外Ⅱ区受体结构域是其结合位点，可以使Her-2 受体二聚化被抑制。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗作用机制不同，但两种靶向联合可以改善患者治疗效果。在CLEOPATRA[6]试验中， 在曲妥珠单抗联合多西他赛中加入帕妥珠单抗后， 将中位总生存(mOS)由40.8 个月提高到56.5 个月。在美国，已经批准帕妥珠单抗用于Her-2阳性乳腺癌的治疗。NeoSphere[7]的试验中患者被随机分到4组：A 组曲妥珠单抗+多西他赛(pCR：29.0%)，B 组帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(pCR：45.8%)，C组帕妥珠单抗+曲妥珠单抗(pCR：16.8%)，D 组帕妥珠单抗+多西他赛(pCR：24.0%)。该研究证明双靶向治疗是优于单靶向治疗的，但是，双靶向治疗在晚期和新辅助治疗的产生的疗效是否在辅助治疗中也一样优秀，尚需要更多的临床试验来提供证据。

2.1.3 吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，实验证明TAM或者来曲唑与吉非替尼联合用药效果较曲妥珠单抗组有更强大的抗增长作用，未来有希望成为一线用药。对于三阳乳腺癌患者，内分泌治疗联合靶向治疗比单一内分泌治疗效果要好。因为ER介导的信号通路与HER-2介导的信号通路有相互交叉的地方，当HER-2减少时，ER表达就会增加。Macedo LF[8]等试验中在来曲唑耐药的乳腺癌细胞加入曲妥珠单抗，可使耐药的癌细胞中ER表达增加及敏感度改善，且可以延长癌细胞对内分泌治疗的敏感时间。因此，可以证明内分泌治疗联合靶向治疗是有效的。并且，实验证明双靶向治疗会给患者带来更大的收益。所以笔者认为在将来很长一段时间里其会成为主流治疗手段。

2.2 内分泌药物交替用药 由于不同内分泌药物的作用机制不同，患者在用TAM几年后可换用AI类药物，这样可以降低TAM的耐药性，增加患者对内分泌治疗的敏感性和治疗效果。IES-031实验[9]证明交替用药组比单一用药组生存率高、总生存期(OS)长。

2.3 化疗联合靶向治疗 对于病情发展快速、晚期的乳腺癌患者化疗联合靶向治疗是其首先方案。2011年，乳腺癌美国国立综合癌症网络(NCCN)指南指出对于三阳性乳腺癌，经过内分泌治疗无效者，可将靶向药物与蒽环类化疗药联合使用。但三阳性乳腺癌患者对此治疗方法的接受程度、不良反应耐受程度并没有临床实验证据明确显示，需要进一步研究。

2.4 去势治疗 卵巢去势包括手术切除卵巢、放疗和药物去势。对于绝经后、ER受体阳性、PR受体阳性、HER-2过表达且内分泌治疗无效的晚期三阳性乳腺癌患者，可采用手术切除卵巢去势联合AI治疗。对于绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌，推荐使用诺雷得药物去势联合TAM。对要求保留生育功能的患者，可仅实施可逆的药物性卵巢功能抑制。多种内分泌激素都以乳腺为靶器官，雌酮、雌二醇分泌过多是导致乳腺癌发病的直接因素。卵巢去势后，雌激素分泌减少，对于乳腺上皮细胞刺激可减少，可以降低乳腺癌发病的概率。

2.5 研究治疗新靶点 有少数实验证明COX-2抑制剂尼美舒利类药物可恢复AIs的活性，降低雌激素水平，抑制HER-2的过表达。但研究尚未成熟，具体作用机制还不是很明确。因此，我们可以以此为新的切入点，深入研究作用机制，发现更多治疗靶点[10]。

3 总结

一方面，三阳性乳腺癌具有独特的耐药机制和病理特征。另一方面，三阴性乳腺癌与三阳性乳腺癌患者在年龄、肿块大小、临床表现、淋巴结状态及远处转移情况等方面极其的相似。因为三阴性乳腺癌具有恶性程度高、发展速度快，易向远处转移、预后差的特点[11]。所以，我们要改变传统的观念，增加对三阳性乳腺癌的重视。对于如何降低其耐药性、增加疗效，减少患者痛苦，还需进一步研究探讨。今后需要投入更多的关注，制定更加合情合理、有效的个体化治疗方案。