经尿道膀胱肿物切除术联合卡介苗膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效分析

洪怀山 叶烈夫 刘志华 江其琦 洪 运 林友成 周志鹏

福建省立金山医院,福建省福州市 350028

膀胱癌是泌尿外科最常见的肿瘤之一。世界上每年新发现膀胱移行尿路细胞癌患者已经超过336 000 例，非肌层浸润性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)占75%[1]。近年来，我国非肌层浸润性膀胱癌发病率逐年升高[2]。目前临床实际工作中对这种膀胱恶性肿瘤尚未有统一的治疗标准，不同治疗方案术后总体膀胱癌复发率各不相同。为了评估经尿道膀胱肿物切除术(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)联合膀胱内卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin,BCG)灌注治疗效果，特选取我院收治的42例非肌层浸润性膀胱癌患者作为观察对象，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年3月—2017年3月收治的42例非肌层浸润性膀胱癌患者为观察对象。其中男36例，女6例；年龄43～74岁，平均年龄56.2岁。术前常规行泌尿系彩超、泌尿系造影(CTU)、尿常规、尿细菌培养及尿找瘤细胞等检查。

1.2 治疗方法 (1)TURBT治疗：患者全身麻醉成功后，取膀胱截石位，常规消毒铺巾，以等渗生理盐水为膀胱冲洗液，直视下置入STORZ等离子电切镜，按顺序检查患者的三角区，双侧输尿管口，膀胱各壁及膀胱颈部情况，明确膀胱肿瘤位置、大小、形状、数目及基底等情况。手术切除方法根据患者膀胱肿瘤直径大小而定。如果患者肿瘤直径在2～3cm之间，于患者基底部外侧1～2cm处，按照自外向内的顺序切割膀胱肿瘤，直至切割至肿瘤基底后，创面行电凝止血处理。如影像学资料显示，患者肿瘤直径<2cm，电切镜直接自肿瘤基底部开始切除病灶处膀胱肿瘤，切除深达膀胱肌层，范围到肿瘤周边1～2cm。(2)膀胱内BCG灌注治疗：TURBT术后2周接受进一步膀胱灌注治疗。灌注药物由40ml生理盐水(NS)+120mg BCG混合而成，膀胱内BCG灌注治疗周期为：1次/周，持续灌注6次，1次/2周，持续灌注3次，后改为1次/4周，持续1年。

1.3 观察指标 观察患者的膀胱灌注不良反应，膀胱肿瘤复发率。

2 结果

术后随访1年，本组42例患者均未失访，4例出现尿频、尿急、尿痛，2例出现肉眼血尿，2例出现全身流感样表现，给予对症处理后症状缓解或者治愈，均未退出膀胱灌注治疗，2例出现肿瘤复发，复发率4.76%。

3 讨论

膀胱癌是临床常见的泌尿系统肿瘤，已经成为危及人们身体健康的主要恶性肿瘤之一[3]。有研究表明，我国膀胱恶性肿瘤患者中，主要是以浅表性膀胱肿瘤最常见，非肌层浸润性膀胱癌患者占总比重70%～75%[4]。非肌层浸润性膀胱癌作为膀胱癌中的一种常见类型，其发病率逐年升高[5]。随着对膀胱肿瘤疾病不断深入研究，膀胱癌治疗方法也产生了较为明显的变化[6]。以前非肌层浸润性膀胱癌患者的临床治疗多以单一手术切除治疗为主。之后经尿道膀胱肿瘤切除术联合膀胱灌注治疗逐渐成为治疗非肌层浸润性膀胱癌的首选[4]。非肌层浸润性膀胱癌治疗常采取经尿道膀胱肿物切除手术，但术后容易出现肿瘤复发，常辅助膀胱灌注治疗，预防延缓肿瘤的复发，并取得了显著的临床治疗效果[7]。有研究表明，手术联合膀胱灌注治疗用于非肌层浸润性膀胱癌患者，其术后5年整体生存率高达65%～80%[8-9]。膀胱灌注化疗作为临床治疗非肌层浸润性膀胱癌的重要辅助手段，其安全性受到了极大的关注[10]。非肌层浸润性膀胱癌患者的术后整体生存率虽然相对较高，但部分患者联合膀胱灌注治疗容易产生化疗毒副不良反应，加剧膀胱癌患者的痛苦。为了提高膀胱灌注化疗的安全性，膀胱内灌注治疗的毒副作用已经被临床广泛重视。不同灌注化疗药物的药效差异性给非肌层浸润性膀胱癌治疗中药物的选择带来了难题。因此，TBRBT术后膀胱灌注化疗药物的选择对于控制膀胱癌的复发十分重要。

非肌层浸润性膀胱癌患者的术后复发以浅表复发为主[11]。为了降低患者的浅表膀胱癌复发率，同时提高膀胱灌注治疗的安全性和有效性，临床上开始在膀胱癌电切术后联合膀胱内卡介苗灌注治疗。卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌已经历30多年[12]。BCG属于一种减毒牛型结核分枝杆菌，可有效激活患者的免疫功能，形成抗肿瘤功效。这种药物的抗肿瘤机制主要包含以下3点：(1)患者行膀胱内BCG灌注治疗后，膀胱黏膜形成明显的炎症反应，黏膜层数量显著减少，可起到一定的增强膀胱癌患者免疫功能的作用。(2)BCG含有适量高亲和力纤维连接蛋白受体，与正常膀胱黏膜上皮细胞相比，炎症膀胱黏膜上皮细胞中的FN含量高出前者200倍以上。因此，给予非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱内BCG灌注治疗后，BCG可与患者体内的大量肿瘤细胞发生黏附反应，进而形成良好的抗肿瘤机制。(3)灌注于非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱内的BCG与其肿瘤细胞发生黏附反应后，BCG抗原可对膀胱癌患者的NK细胞、T淋巴细胞产生激活作用，促使膀胱细胞的Fas抗原表达机制增强，同时促进上述两种细胞快速表达FasL，随着Fas抗原的不断激活，膀胱癌患者机体中的肿瘤细胞凋亡机制将显著增强(与激活状态下Fas抗原的凋亡信号传导机制有关)。这种治疗方法不仅可以改善非肌层浸润性膀胱癌患者的浅表膀胱癌复发率，还对肿瘤进展控制及原位癌预防具备良好的价值。以上作用机制为BCG广泛推广及实践应用奠定了基础。

通过对TURBT联合膀胱内BCG灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌研究的分析可知，不同临床研究中的研究结论各不相同。谭宏波[2]在研究中指出：这种治疗方案用于非肌层浸润性膀胱癌，短期疗效尚可，但患者的远期疗效(术后5年生存率、复发率等指标)尚存疑，有待进一步研究考证。而李海峰等[3]研究认为，TURBT联合膀胱内BCG灌注治疗用于非肌层浸润性膀胱癌患者，可获得良好的短期疗效及远期疗效。通过对上述两种研究的对比可知，远期疗效欠佳的研究中基本不涉及非肌层浸润性膀胱癌患者的前期病例选择。为了提高非肌层浸润性膀胱癌患者的术后总体生存率，降低其复发率，本文结合相关文献资料，2014年《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》及膀胱癌临床治疗经验，中高危非肌层浸润性膀胱癌和膀胱原位癌患者推荐术后膀胱内BCG灌注治疗。

在临床治疗过程中部分患者出现不能耐受卡介苗灌注治疗或者卡介苗治疗后进展或早期肿瘤复发，通常称卡介苗治疗失败。2005 年国际共识小组对卡介苗灌注治疗T1期膀胱癌失败提供参考标准：(1)患者无法耐受卡介苗治疗，膀胱灌注后出现不良反应：局部症状如膀胱刺激症状(尿频、尿急、尿痛)、关节痛等；全身症状如发热、疲乏无力等不适，甚至部分患者出现全身过敏反应。(2)卡介苗治疗膀胱肿瘤复发，在半年后开始出现新膀胱肿瘤(1年内出现为早期复发，1～2年出现为中期复发，2年后出现为晚期复发)。(3)卡介苗治疗后抵抗，患者在卡介苗灌注治疗期间膀胱肿瘤持续存在或在治疗3个月内肿瘤复发。(4)卡介苗治疗无效，患者在卡介苗治疗期间膀胱肿瘤复发、分级、分期升高[13]。2013年欧洲泌尿外科学会(EAU)在NMIBC治疗指南提出3条诊断卡介苗膀胱灌注治疗失败的标准：(1)在随访过程中发现膀胱癌进展，发生膀胱癌肌层浸润；(2)患者在3个月及第6个月的随访过程中出现了高级别的非浸润性膀胱癌；(3)尽管患者开始未出现严重灌注不良反应，之后出现多数量、高级别及原位癌[14]。2014年《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》提出BCG膀胱癌灌注治疗常见副作用包括：膀胱刺激症状如出现尿频、尿急、尿痛等，肉眼血尿和类似全身流感症状，比较少见副作用如生殖道感染(睾丸附睾炎、前列腺炎)，结核性败血症和肝炎等。为了评价TURBT联合膀胱内BCG灌注治疗的临床疗效，本组42例患者，随访1年，4例出现尿频、尿急、尿痛，2例出现肉眼血尿，2例出现全身流感样表现，给予对症处理后症状缓解或者治愈，患者均未退出膀胱灌注治疗。2例出现膀胱肿瘤复发，复发率4.76%。充分证明了TURBT联合BCG膀胱灌注治疗有效降低非肌层浸润性膀胱癌术后浅表膀胱癌复发率。其原因可能为，TURBT治疗与膀胱内BCG灌注联合治疗，可全面清除病灶，并通过膀胱内药物的持续灌注治疗建立安全的癌灶复发阻断机制，膀胱黏膜组织可得到良好保护。此外，癌灶复发阻断机制也可对远处转移复发产生一定的抑制作用。

综上所述， TURBT联合膀胱内BCG灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效确切，远期临床疗效有待进一步长期随访和大量临床资料证实。