分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究进展

吴 军 杨小平

广西中医药大学第一附属医院胸心血管外科，广西南宁市 530023

近年来，原发性支气管肺癌已成为世界上最多见的恶性肿瘤之一，其发生频率及致死率呈持续增长的态势。从组织学诊断和临床诊治来看，它主要包括两类：非小细胞肺癌(Non small lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(Small lung cancer, SCLC)。肺癌最常见的组织学类型是NSCLC，占肺癌总数的80%～85%[1]。目前，基于外科手术的综合性治疗是肺癌的主要治疗方式，但不幸的是，晚期肺癌患者在明确诊断的肺癌患者中占大约80%，并且丧失了手术的机会。对于晚期NSCLC患者，传统的治疗方法是以铂类为基础的化疗。化疗使患者1年生存率由20%提高到29%，而总有效率仅为30%～40%[2]。患者普遍中断治疗，因为他们不能耐受化疗的副作用。近几年来，分子靶向治疗药物以其靶向性、安全性等优点不断得到人们的重视，此领域的研究不断涌现，成为治疗晚期NSCLC 患者一种新的治疗手段。

1 以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物

EGFR为原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体(HER)家族中的一员。 EGFR由胞外配体结合区、跨膜区、胞内激酶区三部分构成，它在哺乳类动物的胶质细胞、纤维母细胞、角质形成细胞、上皮细胞等细胞表面普遍存在[3]。当配体如表皮生长因子连接到细胞外配体区域时，所产生的信号通过跨膜区域被传递到细胞内激酶区域，酪氨酸激酶结构域被激活，从而激活RAS/RAF/MAPK和PI3K-Akt等下游信号通道，对细胞增殖、生长、抗凋亡及迁移发挥调控作用，肿瘤的浸润、转移、预后差与其过表达有关。在外显子18-21 (E18-21)中发生EGFR 突变，它包含E18-21单核苷酸替换突变、E20插入突变和E19框内缺失。EGFR的突变率在年轻的非吸烟的东亚女性中很高。小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)和抗EGFR单克隆抗体是两种主要的针对表皮生长因子受体的抑制药物。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs) 当前，已经开发并且在临床上运用的针对EGFR 通路的抑制剂包含吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，它们的抗肿瘤作用是凭借打断EGFR 信号转导通路来实现的[4-5]。NEJ002实验显示，患有L858R突变和19外显子缺失的NSCLC患者接受吉非替尼单药治疗和卡铂/紫杉醇治疗，接受gefitinib单药治疗的患者表现出更高的生活质量及更好的耐受性[6]。临床建议将厄洛替尼作为治疗晚期、复发或转移性非鳞状NSCLC且有已知活动性增敏EGFR突变的患者的一线治疗[7]。随着吉非替尼和厄洛替尼这一类最先开发的药物在临床上的广泛应用，其耐药现象也逐步增多起来，从而促使进一步开发新的靶向药物。在具有EGFRDe119或L858R突变的晚期NSCLC患者中使用第二代EGFR 抑制剂阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)，其结果显示患者的无进展生存率明显提高[8]。第三代EGFR 抑制剂AZD9291 和洛塞替尼(Rociletinib)主要针对耐药基因T790M突变。其中AZD9291是一个对中枢神经系统(CNS)有效且是不可逆、高效的EGFR-TKI。在一项选取了经EGFR-TKIs治疗进展后EGFR-T790阳性患者的Ⅲ期临床试验中，AZD9291相较于培美曲塞联合顺铂(或卡铂)治疗具有更好的疗效[9]。目前AZD9291已被FDA授权为突破性药物，仍处于临床研究中。

1.2 抗EGFR单克隆抗体 抗EGFR 单克隆抗体可以和内源性配体竞争以阻滞EGF、TGFα和其他配体，并且还可以与毒素或抗癌药物相偶联，进而产生特定的抗肿瘤作用。这些药物可以直接将有EGFR突变基因的肿瘤细胞杀伤。并且，它们还可以增强机体细胞的免疫功能，并在应用过程中间接杀死肿瘤细胞。目前已经上市的3 种抗EGFR 单克隆抗体是西妥昔单克隆性抗体(Cetuximab)、泰欣生( Nimotuzomab)和Panitumumab[10]。其中西妥昔单克隆性抗体是一种特定IgGl针对表皮生长因子受体的单克隆抗体，它通过明显抑制络氨酸激酶，从而阻断肿瘤细胞的信号转导通路，最终达到抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。临床应用表明，联合应用EGFR抗体和小分子EGFR-TKI可以更有效地抑制EGFR。肖悦等[11]报道了1篇Meta分析，研究了西妥昔单抗联合化疗在中晚期NSCLC患者治疗中的临床效果和安全性。结果显示该药对于中晚期NSCLC患者具有良好的临床疗效，但在临床使用中应注意防止不良反应的发生。

2 以棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因为靶点的药物

人们首先是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中发现了ALK，所以被称为间变性淋巴瘤激酶(ALK)。ALK基因与EML4基因结合在一起组成EML4-ALK基因，导致结合后的ALK酪氨酸激酶异常活化，从而刺激细胞生长、增殖导致肿瘤发生。年轻、不吸烟或少量吸烟且EGFR、KRAS 为野生型是EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者的临床特征。据报道在NSCLC中有3%～5%的患者发生ALK基因重排，并且使用EGFR-TKIs治疗不敏感，故针对EML4-ALK融合基因的靶向治疗显得尤为重要。目前针对NSCLCALK阳性靶点的抑制剂已成功上市，包括：克唑替尼(crizotinib)、艾乐替尼(alectinib)和色瑞替尼(ceritinib)，它们用于部分NSCLC的患者取得较好疗效。克唑替尼是第一代ALK抑制剂，在2011年9月，克唑替尼得到了FDA的认可，它被用于ALK阳性的局部晚期和转移性NSCLC患者的临床治疗。现在，NCCN指南已推荐crizotinib作为ALK 基因重排的NSCLC患者的一线治疗[12-13]药物。但在临床应用中也发现，针对crizotinib出现的耐药问题也逐渐增多。艾乐替尼和色瑞替尼作为第二代ALK抑制剂，已于2014年获准在美国及日本上市。它们在临床应用过程中显示了良好的安全性和有效性，为经crizotinib治疗后耐药的ALK 阳性晚期NSCLC 患者带来了新的希望。这两代ALK抑制剂的不良反应主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应，以及轻度的视觉障碍、粒细胞减少、氨基转移酶上升等。

3 以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的药物

在恶性肿瘤的发生和转移过程中，肿瘤血管持久不受控制的生长起着重要作用。VEGF 是血小板源性生长因子(PDGF)中的一种类型。在肿瘤的生长和转移过程中，VEGF通过促进肿瘤新生血管形成、肿瘤淋巴转移及病理血管形成等途径发挥作用。VEGF在肺癌中的过度表达与肺癌的淋巴结转移及恶性程度密切相关。以VEGF为靶点的药物包括贝伐珠单抗(Bevacizumab)、索拉菲尼(Sorafenib)等。其中贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，它通过与VEGF选择性地结合，使VEGF的生物活性消失，从而使肿瘤血管的生成减少，肿瘤的生长得到抑制。著名的ECOG 4599研究显示，贝伐珠单抗联合化疗药物组与单纯化疗药物组相比，无疾病进展生存期(6.2个月VS 4.5个月)和中位生存期(12.3个月VS 10.3个月)得到了明显提高，因此，美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞型NSCLC 的一线治疗[14]。Liu等[15]的一项Ⅱ期临床试验结果显示，索拉非尼的临床耐受性良好，对复发性NSCLC具有抗肿瘤活性。

4 针对多靶点的药物

因为NSCLC有很高的变异性，所以NSCLC肿瘤的激化不仅依赖于一条信号通道，还依赖于多种信号通道的交互和补偿。单靶点抗肿瘤药物只能将特定的肿瘤细胞灭活，未灭活的肿瘤细胞通过其他途径重新激活和生长，逐渐成为肿瘤的主体，最后产生耐药性。多靶点抗肿瘤药物的作用机制是通过对多信号通路和单信号通路的上游和下游的多分子进行抑制，从而实现克服耐药性以及协同治疗的作用。这类药物包括舒尼替尼(Sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、莫特塞尼(motesanib)。舒尼替尼主要针对血管内皮生长因子受体-1(VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、PDGFR-β以及干细胞因子受体(C-Kit)。SOCINSKI等针对63例传统化疗失败的晚期NSCLC患者进行一项Ⅱ期临床研究，每天口服50mg Sunitinib(6 周为1个疗程)。结果显示：肿瘤缩小>30%的患者有15例，客观反应率为11．1%，无疾病进展生存期(PFS)为12 周，总生存期(OS)为23.4 周，1年存活率为20.2%[16]。阿西替尼主要以VEGFR、PDGFR-β和C-KIT为靶点。Schiller等[17]针对晚期NSCLC进行了一项Ⅱ期临床研究，其中阿西替尼显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。莫特塞尼主要以 VEGFR、PDGFR、KIT和RET为靶点。在Blumenschein等[18]进行的一项Ⅰb期临床试验中，针对晚期NSCLC患者，莫特塞尼联合紫杉醇/卡铂和/或帕尼单抗在治疗中表现出良好的临床疗效和安全性。

5 针对新靶点的药物

近年，随着肺癌靶向药物研究的开展，新靶点及其抑制剂也不断涌现，例如司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)均为KRAS信号传导通路下游MEKl/2抑制剂，主要针对KRAS突变；GTX-186是一种新型的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，针对ROS1融和基因阳性的NSCLC患者；PARP1抑制剂Iniparib是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)抑制剂，针对多种肿瘤，具有放化疗敏感性和抗肿瘤活性；Tivantinib是高选择性非ATP的细胞间质表皮转化因子(c-Met)竞争性抑制剂，主要针对c-MET基因扩增。

虽然传统的放化疗治疗NSCLC患者已趋成熟，但也存在着副作用多、患者耐受性差、生存期普遍较短等诸多局限性。而分子靶向抗肿瘤药物由于其独特的靶向性、有效性和安全性，在抗NSCLC治疗中发挥着越来越重要的作用。随着新靶点的研究及靶向药物的不断研发，分子靶向抗肿瘤药物的应用前景会更广阔，将引领NSCLC治疗进入一个新的时期。